结直肠癌早期诊断的新思路-k8凯发

结直肠癌早期诊断的新思路

文章发表于：《世界最新医学信息文摘》

作者：谢玉欣，马臻棋（青海大学附属医院）

本文由网友“一米阳光”推荐（请勿转载）

【摘要】

近年来，我国结直肠癌发病率不断上升，早期诊断和早期治疗对降低发病率尤为重要。本文主要探讨目前临床中常用的结直肠癌筛查方法，肿瘤干细胞表面标记物的存在为早期诊断结直肠癌提供了新思路。

【关键词】结直肠癌；早期诊断；肿瘤干细胞；

结直肠癌(colorectalcancer，crc)，是一种结肠直肠粘膜上皮恶性肿瘤，是世界上最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织国际癌症研究中心（internationalagencyforresearchoncancer，iarc）资料显示，2012年，世界上crc发病率排名恶性肿瘤第三，其死亡率排名第四[1]。结肠直肠腺瘤（colorectaladenoma，cra），也称为腺瘤性息肉，有研究表明，大部分crc由cra演变而来，所以cra目前被一致认为是crc癌前病变[2]，该腺瘤发展成腺癌的过程被称作结直肠腺瘤-癌序列[3]。这为crc临床预防、早诊断及早治疗提供了机会和可能性。cra癌变的具体机制尚不清楚。近年来，有研究证实在crc肿瘤细胞中可能存在少量具有干细胞样特性的肿瘤干细胞(cancerstemcells，csc)[4]，与肿瘤的发生、发展及复发密切相关[5]。研究表明，干细胞功能障碍常会发生于肠道，如自我更新、克隆增殖、分化和凋亡失衡，与cra和crc的发生有直接或者间接的关系[6]。积极诊断和治疗cra是控制、减少crc发病的重要途径。筛查crc高风险人群以实现早诊断和早期治疗，可大大提高患者生存率并降低其死亡率[7]。通过内镜筛查及镜下治疗可明显降低crc的发生[8，9]，不仅是因为发现早期癌，这也是因为结肠镜检查可以早期发现cra，并将其作为癌前病变切除。但事实上进行普通的结肠镜检查会漏诊相当多的腺瘤，总漏诊率约在20%~25%。近年来，虽然旨在提高腺瘤检出率(adenomadetectionrate，adr)的新内镜技术已经发展起来，然而，使结肠镜成为crc高危群体的大规模筛查手段，仍存在局限性。因此，从细胞和分子生物学水平研究crc发生规律及原因，在临床实践当中寻找一种理想的crc筛查方法，显得尤为重要。

目前临床上crc的早期筛查方法主要有：（1）大便隐血试验(fecaloccultbloodtesting，fobt)，是当前普查中使用最广泛的一项试验，对消化道恶性肿瘤阳性率可达95%，其敏感性为47%~87%，能使crc患者总体死亡率下降16%，此项试验快速简单，而且无痛苦，但易受多种因素影响存在假阳性的可能[10]。（2）肿瘤学标志物，由于其具有高效、无创、操作方便的特点，是目前临床上最基本的crc筛查方式[11]，对于crc的诊断、治疗、及预后评估都有重要的参考价值[12]。目前常用的临床血清学肿瘤标志物是：癌胚抗原(cea)、糖类抗原ca125、ca19-9、ca72-4等[13]。然而，因为一种肿瘤细胞可表达多种肿瘤标记物，不同的肿瘤细胞又能表达相同的标志物。因此只检测出某肿瘤指标，肿瘤筛查的敏感性、特异性都不高，临床误诊率也很高[14]。唯有经过联合检测才能提高诊断阳性率。此外，目前使用的血清学肿瘤标记物对早期crc的诊断不敏感。

近年来，肿瘤干细胞(cancerstemcell，csc)假说备受关注[15-18]。csc假说认为肿瘤内细胞的异质性是由于一小部分细胞亚群的存在而导致的，这些细胞表现出正常体细胞的特性[19]。体干细胞和csc的一些属性是相似的，例如自我更新能力、分化和产生多肿瘤子代的能力，是致瘤性和非致瘤性、建立和维持肿瘤的能力以及获得这些特征的灵活性[20]。csc的存在为肿瘤的早期诊断及预后评价开辟了一条新思路，同时对靶向治疗药物研发提供了思路，也对腺瘤的癌变风险预测具有一定临床意义。csc的起源仍有争议，不同的来源理论包括细胞融合、水平基因转移、细胞微环境和突变[21]。csc都有着相同的“干性”特征，比如自我更新、分化、耐药性[22，23]、抗放疗特性[24，25]等。研究表明，csc的自我更新调节涉及到几条重要的信号传导途径：hedgehog(hh)通路、wnt通路、notch通路和bmi-1通路[26]。hh信号通路在调节成体干细胞的形态发生、稳态和修复中起着关键作用，该通路的突变为肿瘤发生和进展提供了途径[27]。wnt通路作为典型途径，wnt配体与细胞表面受体复合物结合，通过一系列反应导致β-catenin在细胞质中的积累。某些β-catenin能入胞核，与转录因子/淋巴增强子结合因子1(tcf/lef)家族转录因子互相作用，促进特定基因的表达。大量证据表明notch通路与癌症有关，例如，t细胞白血病中检测到noch1的激活突变，该途径的组成部分与实体肿瘤的进展和转移有关[28-30]。bmi-1在csc高度富集，并且在大多数csc亚群中与干细胞标志物cd44及cd133共表达。研究人员从不同原代肿瘤中分离出不同表面标记物的csc，说明csc在细胞表面分子的表达上具有异质性，由此，我们可以借助表面标记物来识别csc，从而早期发现肿瘤。标记分子主要为表面抗原分化簇家族(如cd24、cd44、cd133等)。cd24是低分子量、高度糖基化的唾液酸糖蛋白，由31个氨基酸构成。它锚定于细胞表面，在细胞-细胞、细胞-底物的黏附中发挥关键作用[31-33]。cd24首先在血液肿瘤中报道，然后发现其表达在诸如胰腺癌和胃癌的实体瘤中显著上调。近年来，越来越多的实验证据表明cd24在crc中高表达并参与其增殖和转移的整个过程，并可提示预后不良。研究发现[34]，cra中cd24阳性表达率达90.7%，这就提示cd24的表达变化是crc发生发展的早期事件。此外，有研究证实[35]，cd24在crc患者的外周血中高表达。因此，cd24很可能成为crc早期检测、监测的新血液生物标志物。但目前对于cd24的表达应用于筛查cra、crc的报道并不多，有待于进一步证实。cd44家族系一种跨膜糖蛋白，也属于细胞黏附受体，通过与透明质酸的亲和力来促进细胞-基质的相互作用，进而参与了细胞粘附和细胞表面生长因子的组装。它在细胞生长、分化和迁移等生物学过程中起作用[36]，由于其特殊的生物学功能，诸多研究将cd44分子作为分离和鉴定cscs的表面标记物[37]。有研究指出，cd44的表达在crc集落形成和增殖中起重要作用，cd44的敲除可以阻止集落的形成，抑制了肿瘤的发生[38]。另外有研究表明cd44在crc转移[39]中起了关键的作用。cd133为五跨膜糖蛋白，其在造血干细胞和祖细胞中首次表达。越来越多的研究表明cd133是csc的表面标记物。近来一项meta分析研究表明，cd133在crc中的表达是一个很好的预后指标，cd133高表达与更差预后紧密相关[40]。另外有研究表明，由于csc促进原发性和转移性生长，靶向和破坏它们应该是成功治疗的主要目标[41]，正确治疗csc需要完全识别涉及的csc类型。这是迄今为止针对csc的治疗中最具挑战性的部分。csc的各种表面标记物是在其表面精确表达的蛋白质，包括受体和抗原，现在已成为治疗研究的目标[42]。

【结论】

总之，结肠腺瘤-癌序列为crc的早期诊断和早期治疗提供了可能性，由于结肠镜检查在高危人群中作为筛查手段开展存在困难，而粪便隐血试验又易受多种因素干扰，因此，血清学检测是crc早期筛查的理想手段。但目前临床应用较多的血清学肿瘤标记物存在特异性差、早期不敏感等缺点，所以寻找一种更为敏感、特异性更强的标记物显得尤为迫切。肿瘤干细胞学说是近年来研究的热点，为crc的早期诊断和治疗提供可能，但其实用性还需进一步探索和验证

【参考文献】

[1]bardhank，liuk.epigeneticsandcolorectalcancerpathogenesis[j].cancers(basel)，2013，5(2):676-713.

[2]韩英，李世荣，盛剑秋.开展大肠肿瘤“伺机性筛查”提高早诊早治水平[j].胃肠病学和肝病学杂志，2010，19(7):581-583.

[3]carballals，moreiral，balaguerf.serratedpolypsandserratedpolyposissyndrome[j].ciresp2013;91:141-148.

[4]彭珊，胡国清.结直肠癌干细胞的研究进展[j].世界华人消化杂志，2016，24(28):3953-3962.

[5]frankny，schattont，frankmh.thetherapeuticpromiseofthecancerstemcellconcept[j].jclininvest，2010，120(1):41-50.

[6]吴伟强，胡祥.肿瘤干细胞与结直肠癌的研究进展[j].第十八届中国中西医结合学会大肠肛门病专业委员会学术会议暨甘肃省第五届结直肠肛门外科学术年会论文汇编，2015，28(8)，64-69.

[7]邱绪文，王祖斌.血清cea、ca199、ca724、ca242与结直肠癌关系的临床研究[j].中国现代普通外科进展，2016，19(4):326-327，330.

[8]jacobbj，moineddinr，sutradharr，baxternn，urbachdr.effectofcolonoscopyoncolorectalcancerincidenceandmortality:aninstrumentalvariableanalysis[j].gastrointestendosc，2012，76:355-364.

[9]zauberag，winawersj，o’brienmj，etal.colonoscopicpolypectomyandlong-termpreventionofcolorectal-cancerdeaths[j].nengljmed，2012，366:687-696.

[10]中华医学会消化病学分会，中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识[j].中国医刊，2015，1(11):124-140.

[11]杨刚，唐丽娟.血清tum2-pk、cea、ca19-9和ca72-4对结肠癌的筛查价值[j].检验医学与临床，2017，14(1):35-36，39.

[12]朱琼媛，周林华，李丽莉，等.血清肿瘤标志物在结肠癌诊断中的应用价值[j].中国老年学杂志，2017，37(1):125-127.

[13]李娜，李宏斌，朱蕾，等.血清cea、ca199和ca153检测对判定结肠癌发生发展的价值分析[j].实用癌症杂志，2016，31(3):396-398.

[14]钟娃，夏忠胜，于钟，等.cea、ca19-9、ca125和ca72-4不同组合在结直肠癌诊断中的临床意义研究[j].岭南急诊医学杂志，2014，19(5):374-376.

[15]velasco-velazquezma，homsin，delafuentem，etal. breast cancer stemcells[j].int jbiochemcellbiol，2012，44(4):573.

[16]meirellesk，benedictla，dombkowskid，et al. humano-varian can cerstem/progenitorcellsarestimulatedbydoxo-rubicinbutinhibitedbymullerian in hibitingsubstance[j].procnatlacadsciusa，2012，109(7):2358.

[17]kryczeki，lius，rohm，et al. expression of aldehydede -hydrogenase and cd133 definesovarian cancer stemcells[j].int j cancer，2012，130(1):29.

[18]salmanzadeha，romerol，shafieeh，et al. isolation of prostate tumor in itiatingcells(tics)throughtheirdielec-trophoreticsignature[j].labchip，

[19]macdonaghl，graysg，breene，et al. lung cancer stemcells :therootofresistance[j].cancerlett，2016，372:147-56.

[20]morrisonbj，morrisjc，steel jc. lung cancer -in itiatingcells :anoveltargetforcancertherapy[j].targetoncol，2013，8:159-72.

[21]buy，caod.theoriginofcancerstemcells[j].frontbiosci(scholed)，2012，1(4):819-30.

[22]zhangy，wangz，yuj，et al. cancerstem -likecellscon -tributetocisplatinresistance and progression in bladder cancer [j]. cancer lett，2012，322(1):70.

[23]zhangl，jiaom，lil，et al. tumors pheres derived fro mprostate cancercells possess chemores is tantand cancerstem cellproperties [j] .jcancerresclinoncol，2012，138(4):675.

[24]lopezj，poitevina，mendoza-martinezv，etal.cancer-ini-tiatingcellsderivedfromestablishedcervicalcelllinesex-hibitstem-cellmarkersandincreasedradioresistance[j].bmccancer，2012，12:48.

[25]piaols，hurw，kimtk，etal.cd133 livercancerstemcellsmodulateradioresistanceinhumanhepatocellularcar-cinoma[j].cancerlett，2012，315(2):129.

[26]zakarian，satarna，abuhalimnh，etal.targetinglungcancerstemcells:researchandclinicalimpacts[j].frontoncol，2017，7:80.

[27]abey，tanakan.thehedgehogsignalingnetworksinlungcancer:themechanismsandrolesintumorprogressionandimplicationsforcancertherapy[j].biomedresint，2016，2016:7969286.

[28]horik，sena，artavanis-tsakonass.notchsignalingataglance[j].jcellsci，2013;126:2135-40.

[29]palermor，checquolos，bellaviad，etal.themolecularbasisofnotchsignalingregulation:acomplexsimplicity[j].currmolmed，2014，14:34-44.

[30]alketbia，attoubs.notchsignalingincancer:rationaleandstrategiesfortargeting[j].currcancerdrugtargets，2015，15:364-74.

[31]曾春燕，陈琦.黏附分子cd24在卵巢癌中的研究进展[j].肿瘤防治研究，2014，41(7):844-847.

[32]黄伟容，吴玉英.cd24.表达与宫颈癌预后关系的研究进展[j].中国临床新医学，2015，8(12):1205-1208.

[33]leehj，choeg，jheons，sungsw，leect，chungjh.cd24，anovelcancerbiomarker，predictingdisease-freesurvivalofnon-smallcelllungcarcinomas:aretrospectivestudyofprognosticfactoranalysisfromtheviewpointofforthcoming(seventh)newtnmclassification[j].journalofthoraciconcology，2010，5(5):649-657.

[34]naumovi，zilberberga，shapiras，avivid，kazanovd，rosin-arbesfeldr，arbern，krauss[j].intjcancer，2014，135(5):1048-1059.

[35]柯少迎.结肠癌患者外周血单核细胞cd24表达的检测及意义[j].福建医药杂志，2015，37(04):65-66.

[36]sacksjd，barbolinamv.expressionandfunctionofcd44inepithelialovariancarcinoma[j].biomolecules，2015，5(4):3051-3066.

[37]z9llerm.cd44:canacancer-initiatingcellprofitfromanabundantlyexpressedmolecule?[j].natrevcancer，2011，11(4):254-267.

[38]wangc，xiej，guoj，manninghc，gorejc，guon[j].oncolrep，2012，28(4):1301-1308.

[39]bankyb，raso-barnettl，barbait，timarj，becsaghp，etal.characteristicsofcd44alternativesplicepatterninthecourseofhumancolorectaladenocarcinomaprogression[j].molcancer，2012，11:83.

[40]chens，songx，chenz，lix，lim，etal.cd133expressionandtheprognosisofcolorectalcancer[j].asystematicreviewandmeta-analysis，2013，56(2):675.

[41]desousaemelof，kurtovaav，harnossjm，etal.adistinctroleforlgr5 stemcellsinprimaryandmetastaticcoloncancer[j].nature，2017，543:676-680.

[42]gopalanv，islamf，lamak.surfacemarkersfortheidentificationofcancerstemcells[j].methodsmolbiol，2018，1692:17-29.