被吹爆的“免疫治疗”在“结直肠癌”患者能用吗？-k8凯发

战癌白衣

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熟悉我的朋友知道我喜欢和大家科普“免疫治疗”在肿瘤方面的治疗，毕竟免疫治疗已经开始了肿瘤治疗的新时代。

同样的，患者朋友们会问，作为结直肠癌，合不合适使用免疫治疗呢？

今天，作为结直肠癌治疗篇的最后一个part，咱们就来讲一讲结直肠癌（crc）的免疫治疗。

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什么是免疫治疗？

我就不再多说了

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免疫检查点抑制剂和传统化疗药及靶向药有什么区别？

• 最早的“细胞毒性药物”就是我们现如今熟知的最传统的化疗药，能够攻击杀伤处于快速分裂状态下的细胞。但是，除了肿瘤细胞，人体很多正常细胞也会处于快速分裂状态，比如造血细胞、头皮细胞、胃肠道消化细胞、皮肤细胞等等，化疗药物这种无差别攻击导致的后果就是化疗副反应很严重，相应的表现为白细胞减少，血小板减少、脱发、恶心呕吐等等。

• 于是，出现了能准确针对肿瘤细胞的药物——靶向药物。许多研究发现，肿瘤的发生与人体基因突变有关，大概意思就是，人体内基因突变导致原本正常的“细胞生产线”出现错误，如果人体自查自纠的系统也没修正过来，就致使肿瘤产生。基于这个理论，大家想用特定的靶向药物破坏这条错误的“细胞生产线”，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。但是，当然也有缺点，一种肿瘤的产生，可以有多条错误的细胞生产线（也就是常说的信号通路），且各条生产线有不同的破坏分子（不同基因），也会导致相应的副作用。当然，比起化疗药物，副反应要少得多！因为靶向的意思就是目标明确。另外，靶向药物治疗容易致使新的基因突变，从而出现耐药。

• 现在，医学科学家们又发现，由于免疫细胞功能“失效”，在肿瘤患者体内免疫细胞识别不了肿瘤细胞，导致肿瘤异常生长，而这种现象的存在跟免疫细胞上的一种基因“pd-1”有关，我们把pd-1这一类能够阻止免疫细胞正常工作的基因叫做免疫检查点，这个基因能让免疫细胞误以为肿瘤细胞是自己，从而导致肿瘤细胞发生逃逸。所以基于这个理论，研究者们发明出了免疫疗法，并研究出了针对它的药物——免疫检查点抑制剂（pd-1抗体）。当然，副作用也有，并要求患者免疫功能要正常。

综上所述，传统的化疗药和靶向药都是外来药物攻击肿瘤细胞，

但是抗pd-1药物是提高自己体内的免疫系统，

利用自己人攻击肿瘤细胞。

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结直肠癌患者能不能用抗pd-1药物？

当然可以。

目前临床上已经对部分患者开放了使用抗pd-1的适应症，主要是针对基因检测显示“错配修复功能缺陷，即高频微卫星不稳定（dmmr/msi-h）晚期结直肠癌”患者这一群体；相比之下，在错配修复能力强（pmmr），微卫星稳定（mss）或微卫星不稳定性（msi-l）的肿瘤中无效；主要原因是前者存在大量免疫细胞浸润，特别是cd8 肿瘤浸润淋巴细胞，而后者的病理检查中相关的免疫细胞很少，没有可以调动的免疫细胞攻击肿瘤细胞。

也就是说，结直肠癌患者使用免疫治疗分为两大类：优势人群和非优势人群。

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优势人群——msi-h/dmmr

大约15％的结直肠癌患者被检测到dmmr/msi-h，状态可以指导预后，比如ii期dmmr/msi-h肠癌的复发风险低于pmmr/msi-l患者；而iv期dmmr/msi-h患者仅占所有mcrc的约2-4％。转移的dmmr/msi-h肿瘤患者预后不良，但在这类患者的肿瘤组织中pd1及pdl1的表达明显上调。

• ①2020年中国结直肠癌诊疗规范中明确提到：ii期的结直肠癌患者术后病理诊断为dmmr/msi-h，不建议术后辅助化疗；而对于复发及转移的结直肠癌患者来说，如果检测出dmmr 或 msi-h ，根据病人的病情及意愿，在mdt讨论下可考虑行免疫检查点抑制剂治疗5。

• ②2021 csco结直肠癌诊疗指南把“高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（msi-h/dmmr）患者”单独列出，无论是一线、二线还是三线治疗均推荐pd-1单抗免疫治疗，对msi-h/dmmr患者辅助治疗新增纳武利尤单抗 伊匹木单抗（o y）或帕博利珠单抗（优选）推荐：

对于初始不可切除的转移性结直肠癌患者（部分t4b，m0的患者即使采用联合脏器切除也无法达到根治的目的）的治疗：基于keynote 177研究结果，msi-h/dmmr的患者在转化治疗或姑息性治疗中可考虑使用pd-1单抗免疫治疗。

• 一线方案：将msi-h/dmmr患者单列，并把帕博利珠单抗作为1a类证据，ⅰ级推荐。

• 二线和三线方案：将msi-h/dmmr患者单列，并把pd-1单抗（不限具体类型）作为2a类证据，ⅱ级推荐。 

以上意味着免疫治疗打破了传统化疗±靶向的一线独揽地位，提供结肠癌患者更多新选择。

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非优势人群——mss结直肠癌

大多数结直肠癌患者为微卫星稳定型，对免疫治疗无应答，但是免疫治疗在为微卫星稳定型（mss）结直肠癌中也展露出无限潜力。在今年美国临床肿瘤学会（asco）胃肠道肿瘤研讨会（asco gi）上mss结直肠癌出现新突破，公布了一项“帕博利珠单抗 卡培他滨 贝伐单抗联合”治疗mss mcrc的ⅱ期临床研究，结果显示：在23例可评估疗效患者中，部分缓解率（pr）为9%，疾病稳定率（sd）为61%，疾病控制率（dcr）为70%；中位治疗时间达6个月。提示pd-1单抗 卡培他滨 贝伐单抗联合治疗mss转移性crc耐受性良好，可进一步研究探索。

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