dna错配修复 （dmmr）可以在dna复制过程中识别和修复自发错配的碱基，微卫星不稳定性 （msi）是由dmmr受损引起的，是癌症中普遍存在的现象，全球每年有成千上万的msi癌症被确诊，大约10-15%的散发性结直肠癌（crc）显示出dmmr/msi，这对患者的预后和治疗有重要意义。分子靶向治疗和化疗药物用于治疗dmmr结直肠癌患者，肿瘤演变和耐药性是导致结直肠癌患者治疗失败和死亡的主要原因。因此，尽管精准医学的进步已经使dmmr/msi-h （高敏）结直肠癌患者的生存状况得到改善，但仍会产生耐药性。

werner解旋酶（wrn）是dmmr/msi-h癌症的合成致死靶点，在结直肠癌细胞系中具有很大比例的敏感性。wrn是dna解旋酶recq家族的成员之一，在维持基因组稳定性、dna修复、复制、转录和端粒维持方面发挥着重要但知之甚少的作用，需要综合评估wrn在结直肠癌耐药性中的作用。

近日，wellcome sanger研究所转化癌症基因学组的mathew j garnett博士在癌症领域顶级学术期刊 cancer discovery 发表了题为： werner helicase is a synthetic-lethal vulnerability in mismatch repair-deficient colorectal cancer refractory to targeted therapies, chemotherapy and immunotherapy 的研究论文。

该研究在60个耐药性结直肠癌实验模型中进行了wrn基因敲除，证明wrn依赖性是耐药性结直肠癌的突出特征，显示了针对dmmr/msi-h结直肠癌患者的wrn基因的治疗潜力， 靶向wrn基因有望帮助开发治疗耐药性结直肠癌的新型靶向疗法 。

在这项研究中，作者收集了迄今为止最大的dmmr结直肠癌临床前模型，包括来自原发肿瘤和转移病灶的60个独特模型（如癌细胞系和患者来源的3d器官培养）。通过crispr cas9和/或rna干扰wrn、克隆形成试验、基因和蛋白质表达分析、pcr和western blot实验，作者证实了抑制wrn具有致死效应，强烈支持将wrn作为治疗靶点和将dmmr作为患者分层的生物标志物。然而，dmmr/msi-h结直肠癌存在一个罕见的亚型，这些亚型不依赖于wrn，并且可能对wrn靶向治疗无效。

dmmr-crc临床前模型中wrn依赖性图谱

为了验证已经产生耐药情况下的wrn依赖性，作者对多名来自双重或三重疗法耐药患者的细胞系进行wrn依赖性测试，发现wrn的敲除导致染色体异常，显著降低了癌细胞的生存率，表明无论肿瘤的突变背景和获得耐药性的治疗方案如何，对临床相关靶向治疗或化疗耐药的dmmr-crc细胞仍然对wrn具有合成致死依赖性。

耐药dmmr/msi患者来源的hcrc亚系模型具有wrn依赖性

接下来作者使用多个患者来源的类器官模型来研究dmmr-crc肿瘤对免疫治疗反应差是否依赖于wrn。发现crc-12亲本类器官被自体肿瘤反应性t细胞杀死，但crc-12-res和crc-12-b2m ko类器官不受免疫细胞的影响。wrn敲除抑制了亲代crc-12类器官以及crc-12-res的活性，表明在对自体t细胞介导的细胞毒性不耐受的模型中保留了强烈的wrn依赖性。

免疫治疗无效患者来源的dmmr-crc模型具有wrn依赖性

总的来说，作者研究了在dmmr结直肠癌临床前模型中靶向wrn的治疗潜力，发现90%以上的模型都依赖于wrn，支持wrn作为dmmr/msi-h肿瘤单一治疗或联合靶向药物、化疗或免疫治疗的靶点。

论文链接：

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/04/08/2159-8290.cd-20-1508

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