溃疡性结肠炎的研究进展-k8凯发

溃疡性结肠炎的研究进展

文章发表于：《医药研究》

作者：丁栋、李佳妮、齐冉、陆源、杨勇(中国药科大学药物科学研究院)

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【摘要】

溃疡性结肠炎是一种由免疫反应介导的慢性易复发的炎症肠病。最新研究表明多种基因异常导致ｔ细胞对一系列肠道共生菌产生异常免疫反应，进而损伤肠黏膜是其主要病因。多种环境因素能瞬时破坏黏膜屏障，与基因异常共同作用，扰乱免疫反应或者肠道菌群，导致了溃疡性结肠炎的异质性。溃疡性结肠炎的异质性决定了其诊断的复杂性。目前的诊断主要依赖临床评估，内窥镜检测，组织学和生物学相结合的方法。治疗药物主要包括氨基水杨酸盐，免疫抑制剂和生物学抗体等。本文总结了溃疡性结肠炎的研究现状及进展，为结肠炎预防、诊断、治疗以及新药研发提供了新的策略。

【关键词】溃疡性结肠炎；分类；发病机制；诊断；

溃疡性结肠炎是两种常见炎性肠疾病(ｉｂｄ)中的一种。溃疡性结肠炎发生时，肠道免疫系统的平衡被破坏，并具有极高的复发可能。该病发病的高峰是在15~25岁，临床上诊断主要通过内窥镜和组织学手段[1]。溃疡性结肠炎是一种慢性炎症疾病，特点表现为直肠与结肠中的连续黏膜溃疡，起始于直肠，不同程度地扩展，最长可以蔓延到盲肠[2]。其病因至今仍未确定，普遍认为是受到了环境、遗传和微生物等因素的影响，并且也有研究认为其符合太阳耀斑的活动规律[3]。多重因素导致了近些年该病的高发，2009年在美国大概有593000例溃疡性结肠炎患者，而在欧洲，每10万人中就有21~2４6人受到该病的影响。４％~9％的患者在确诊的第一年就需要进行结直肠切除手术，而伴随之的是1％的手术风险[４]。溃疡性结肠炎作为慢性疾病，不仅提高了直接的医疗成本，同时也严重影响了人们的生活质量。

1 分类和流行病学

溃疡性结肠炎可以根据疾病的范围和严重程度进行分类。使用最广泛的分类方法是蒙特利尔疾病程度分类，它将溃疡性结肠炎分为直肠炎(ｅ1，限于直肠)、左位结肠炎(ｅ2，包含远端结肠左曲)和广泛结肠炎(ｅ3，包含近端结肠左曲)[5]。ｔｒｕｅｌｏｖｅ－ｗｉｔｔｓ标准是根据疾病的严重程度对溃疡性结肠炎进行分类的，它包含了粪便频率、系统性症状/体征/毒性的出现和便血，根据这些因素来对疾病评级，这些标准同时也被美国胃肠病学会的指导方针所使用。梅奥评分主要使用于临床研究中，包括医生的总体评价，粪便频率，直肠出血和内窥镜观察得分。简单的临床结肠炎活动指数是从更复杂的ｐｏｗｅｌｌ－ｔｕｃｋ指数发展而来，主要强调各指标的频率和出血[６]。

人们行为习惯的改变是导致结肠炎高发的罪魁祸首，流行病学证据显示，慢性炎症疾病和寄生虫的减少，抗生素的使用，接种疫苗以及食物水源、居住环境卫生状况存在着密切的联系[7]。这些发现为微生物是人出生后免疫系统发展的基础这个卫生假说提供了事实依据。流行病学研究发现，微生物的缺失普遍存在于人受损的免疫驯化中，并且倾向于产生免疫介导的疾病。在临床发现以及相关实验研究的基础上，科学家提出了结肠炎发病的一个模式:一个平衡的肠道菌群促使肠道幼稚的树突状细胞分化成耐受的树突状细胞，同时产生调节性ｔ细胞以及免疫稳态的建立。相反，如果幼稚的树突状细胞被暴露在更多样化的微生物群，过敏源，病原体或外源性物质，那么它将分化成免疫原性的树突状细胞，导致效应ｔ细胞的产生以及之后的炎症[8]。

2 发病机制

2.1遗传学因素

通过基于单核苷酸多态性与候选基因通路的研究和基于转基因以及基因敲除技术的老鼠实验性结肠炎的研究，人们对于溃疡性结肠炎遗传学的认识取得了长远进步。在这两个独立的系统研究结论中获得的重叠的结果，找到了几种候选的基因，这些基因共同地调节几个重要的生物功能，包括免疫调节，黏膜屏障的完整，微生物的清除和内稳态。首先第一个基因是ｄｌｇ5，具有2个单体，能够编码维持肠上皮完整性支架蛋白，与溃疡性结肠炎的产生有着密切联[9]。与肉碱/有机阳离子转运体1(ｏｃｔｎ1)和肉碱/有机阳离子转运体2(ｏｃｔｎ2)变异体一样，ｄｌｇ5中113位ｇ到ａ的转变是结肠炎发生的很重要原因。多药耐药性基因1(ｍｄｒ1)编码调节药物运输的ｐ－糖蛋白(ｐ－ｇｐ)170，该蛋白生物学功能是分子进出细胞膜的一种翻转酶。而在动物实验中，敲除ｍｄｒ1基因的小鼠容易产生结肠炎[10]。骨髓转移实验发现上皮细胞或者间叶细胞在ｍｄｒ1基因介导的结肠炎发生机制起着主要作用。过氧化物酶体增殖物激活受体－γ(ｐｐａｒ－γ)是一个核受体，它能够抑制核转录因子－κｂ(ｎｆ－κｂ)的激活，在溃疡性结肠炎患者体内其表达是降低的。除了潜在的预防肠道炎症的作用，使用ｐｐａｒ－γ配体对于人溃疡性结肠炎和小鼠实验性结肠炎都具有有效的治疗作用。其他一些研究发现ｎｌｒｐ3炎症小体也参与了结肠炎的病程[11]。

2.2免疫反应

溃疡性结肠炎和克罗恩病患者都具有激活的先天性免疫反应(巨噬细胞，中性粒细胞)和获得性免疫反应(ｔ细胞、ｂ细胞)，并且失去了对肠道共生菌的耐受。在正常宿主中，调节性ｔ细胞，ｂ淋巴细胞，ｎｋ细胞和树突细胞通过分泌转化生长因子(ｔｇｆ－β)、白细胞素－10(ｉｌ－10)、干扰素－α/β(ｉｆｎ－α/β)和前列腺素ｊ2来调节耐受。抗体中和反应研究发现肿瘤坏死因子(ｔｎｆ)和ｉｌ－12ｐ４0参与了克罗恩病发病而ｔ细胞消融疗法能有效治疗溃疡性结肠炎[12]。

在溃疡性结肠炎中，板固有层巨噬细胞和树突细胞在绝对数量上是增加的并具有活性表型，促炎细胞因子和趋化因子是增加的，同时黏附分子和共刺激分子的表达也是升高的。黏附分子如细胞间黏附分子－1(ｉｃａｍ－1)等，对于单核细胞和多形核白细胞外渗到炎症部位是必不可少的，另外其能够介导趋化因子的产生来调节免疫细胞的迁移[13]。促炎因子首先由迁移的单核细胞和多形核白细胞产生，定居的巨噬细胞由于缺少细菌识别受体(比如ｔｌｒ和ｃｄ1４)不能对细菌做出反应。这些模式识别受体选择性地绑定到细菌的配体上，通过ｎｆ－κｂ启动下游信号通路。激活的ｎｆ－κｂ刺激大量结肠炎症相关分子的表达，这些分子参与炎症应答，包括ｉｌ－1β、ｔｎｆ、ｉｌ－６、ｉｌ－8和其他一些趋化因子，ｉｃａｍ－1等黏附分子，以及ｃｄ４0、ｃｄ80、ｃｄ86等共刺激因子[1４]。选择性地抑制这些细胞因子能减轻结肠炎症。和先天性免疫不同的是，获得性免疫在ｉｂｄ不同形式中，机制是不一样的。ｔ细胞反应在溃疡性结肠炎中就比较难以描述，通常认为该病包含一个ｔｈ2反应，在ｔｈ2反应中ｉｌ－４、ｉｌ－5的浓度是增加的，但在溃疡性结肠炎组织中，它们的浓度却是多变的。ｆｕｓｓ和他的同事研究发现，溃疡性结肠炎具有一个自然杀伤(ｎｋ)细胞通过分泌ｉｌ－13介导的非典型的ｔｈ2反应[15]，这一发现就解释了之前研究结论的差异，但在被接受之前还要进行确认，如果是正确的，那么阻断ｉｌ－13将为溃疡性结肠炎的治疗提供新思路。

2.3 环境诱因

在溃疡性结肠炎发病过程中，环境因素也起到非常重要的作用。这些因素包括吸烟，饮食，抗生素和非甾体类抗炎药的使用，应激和感染。这些因素如何引起结肠炎发生或者复发的机制还不清楚，广的来讲，这些因素主要是改变了黏膜屏障的完整性，免疫应答或者肠腔内的微环境，最终影响炎症敏感性[1６]。感染和非甾体类抗炎药能暂时性启动非特异性炎症，破坏黏膜屏障并激活先天性免疫反应，这些事件在易感宿主体内导致共生细菌抗原和佐剂的吸收增加，刺激持续性的ｔ细胞介导的肠炎的产生。比如在ｉｌ－10－/－小鼠体内诱导慢性结肠炎，需要给小鼠口服非甾体类抗炎药吡罗昔康2个星期[17]。虽然我们总认为饮食和压力会诱发结肠炎，但具体如何引起的却不知道。食品添加剂铁和铝等具有配体活性，并且能刺激细菌毒性。而压力能够改变黏膜渗透率，黏膜血流量，上皮电解质和水的分泌以及细胞因子和神经肽的分泌。吸烟或许被认为是结肠炎发病的最重要的环境因素，但是它对于溃疡性结肠炎和克罗恩病相反的作用确是难以解释的。尼古丁、一氧化碳和低氧被认为是吸烟对结肠炎作用的调节因素[18]。

2.４微生物影响

胃肠道是身体里最大的微生物群落聚集地，基因组学研究发现大量的微生物基因能够有效地影响宿主基因的表达[19]。早期的环境因素，包括分娩方式、牛奶、食物和卫生状况等都会影响儿童肠道菌群的形成。早期肠道菌群的分布对于免疫系统的发展成熟是至关重要的，目的是建立耐受和保护性免疫的共生关系。在溃疡性结肠炎中，对于微生物抗原的高免疫反应性是一直以来被公认的。在临床水平，结肠炎的复发基于术后黏膜暴露于肠道内容物中，在微生物水平，不管是定性还是定量，异常的肠道微生物群都是存在的[20]。在溃疡性结肠炎患者体内，拟杆菌和变形菌的数量是增加的，厚壁菌和菌类多样性是减少的。对于病原相关分子模式(ｍａｐｍｓ)有缺陷的急性炎症反应，会导致抗原物质清除受损，触发一个补偿性的适应性免疫反应，最终产生慢性炎症。内质网应激介导的未折叠蛋白反应也会导致类似的事件发生，研究表明，内质网应激可能是通过候选基因ｘｂｐ1的ｏｒｍｄｌ3位点在结肠炎中发挥作用的[21]。一个很主要的疑问是结肠炎相关的这样一种生态失调是主要现象还是次要现象，支持第一种观点的证据表明微生物群受宿主的基因型影响[22]。支持第二种观点的大量临床和实验数据显示，感染、抗生素、药物和食物可以诱导生态失调。即使是炎症本身也能扰乱肠道微生物群，促进优生菌生长[23]。更根本的问题是是否生态失调单独就能诱导结肠炎，或者结合环境因素以及免疫异常就能诱导结肠炎。分娩方式能够严重影响肠道菌群，但并没有从本质上影响患结肠炎症的风险，这表明肠道菌群单独的改变可能并不足以引起结肠炎。

3 诊断

炎性肠疾病的特点多样性，给它的诊断带来了一定挑战，对于它的检查没有黄金准则，主要依赖于多学科联合检查，以临床评估为基础，结合内窥镜、组织学、放射学以及生物化学检测[2４]。

溃疡性结肠炎的临床症状主要基于炎症范围，严重程度以及发病的位置。此外二重感染或者正接受的治疗方式也会改变临床表现。溃疡性结肠炎最主要的症状就是便血，这一现象在95％的患者中都可见。直肠有紧迫下坠感以及偶尔的严重便秘说明是直肠炎，慢性腹泻伴随着夜间排便和腹绞痛代表是左位结肠炎或者广泛结肠炎[25]。

回肠－结肠镜检作为结肠炎患者诊断方法已经有很长时间了，典型的溃疡性结肠炎具有一些特有的内窥检查的疾病特点，这些特点至少能够在四分之三的病例中提高诊断率。典型的溃疡性结肠炎从近端直肠到回盲瓣具有持续的弥漫的炎症。溃疡性结肠炎内窥镜检查的发现包括颗粒度(砂纸状的黏膜表面)、脆性(轻微触摸易出血)、糜烂以及弥漫性炎症背景下的表面小面积溃疡[2６]。这些特点极大地降低了医生的误诊率。

组织学需提取至少2个样本的分别5个肠道位点的检测，这些位点分布于直肠和结肠，这是诊断和确定疾病子分类的必要的准则。对溃疡性结肠炎患者的组织学检测可以发现一些明显特点，比如潘式细胞在末端结肠化生，黏蛋白损耗多，严重的细胞浸润，肠隐窝扭曲萎缩和表面侵蚀等[27]。

生物学标志物在结肠炎症中的作用包括支持做出诊断，预测患者的进一步发展，测定疾病活动指数、风险分级和对治疗反应的预期。ｃ反应蛋白是肝脏应对各种炎症状态而产生的急性的血清标志物，在溃疡性结肠炎中，ｃ反应蛋白的范围为5~200ｍｇｌ－1，受疾病严重程度和范围影响[28]。粪便中的蛋白质和从黏膜泄露白细胞及相关产物都反映了严重的黏膜细胞浸润。在结肠炎疾病中，铟标记的白细胞、钙网蛋白、乳铁蛋白、中性粒细胞(ｐｍｎ)－弹性酶、新蝶呤和ｓ110ａ12蛋白已被用于排除功能障碍，评估肠道黏膜炎症的存在、范围和严重程度和监测治疗反应[29]。

4 药物治疗

４.1轻度溃疡性结肠炎

美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶和巴柳氮等氨基酸水杨酸盐类药物是目前治疗轻度溃疡性结肠炎的主要药物。最近的研究发现局部和口服相结合使用氨基酸水杨酸比单独的口服治疗效果要好，并且局部使用氨基酸水杨酸对左位结肠炎具有重要的缓解作用[30]。

布地奈德能有效地缓解轻度溃疡性结肠炎，并且它比全身性糖皮质激素具有更小的副作用[31]。这个治疗选择或许可以用来限制皮质类固醇在溃疡性结肠炎患者中的使用，然而，它在溃疡性结肠炎长期管理以及治疗超过8周等情况中的作用还在进一步研究。当氨基酸水杨酸类药物在患者体内失效时，它也许可以成为很好的替代药，并且避免了全身性糖皮质激素的使用。

４.2 重度溃疡性结肠炎

对于重度溃疡性结肠炎，皮质类固醇通常是必要的缓解症状的药物，但不能用于维持治疗，因此节制激素疗法成为主要的治疗手段。

硫唑嘌呤和6－巯基嘌呤能够治疗溃疡性结肠炎已有研究表明[32]，该研究发现，尽管硫唑嘌呤在溃疡性结肠炎随机对照实验中效果并不好，但有４个实验对象是好于安慰剂组的。另一个随机对照实验同时使用硫唑嘌呤和美沙拉嗪，结果发现，在内窥镜检测和临床症状缓解方面，硫唑嘌呤都要优于美沙拉嗪。虽然甲氨蝶呤口服给药在溃疡性结肠炎中并没有取得很好的疗效，但也促使了肠道外甲氨蝶呤给药的研究。美国的ｍｅｒｉｔ－ｕｃ实验和欧洲的ｍｅｔｅｏｒ实验，两个实验都致力于评估甲氨蝶呤作为非激素疗法对于溃疡性结肠炎疗效。

ｔｎｆ抗体能够绑定循环的ｔｎｆ－α，并且阻止它绑定到细胞膜受体上。英利昔单抗是一个嵌合的ｉｇｇ1单克隆抗体，是第一个用于治疗ｉｂｄ的生物制剂，通过减少手术的必要性改变了溃疡性结肠炎治疗的方式[33]。阿达木单抗是一个完整的免疫球蛋白ｇ1(ｉｇｇ1)人源抗体，同样可以绑定到游离的ｔｎｆ－α，作为美国食品药品监督管理局(ｆｄａ)批准的治疗结肠炎的药物用于诱导和维持炎症的缓解。ｕｃｓｕｃｃｅｓｓ实验发现联合使用免疫抑制剂(硫唑嘌呤)和生物制剂(英利昔单抗)对于结肠炎的效果要优于它们中任何一个单用[3４]。研究人员在对免疫抑制剂，皮质类固醇和ｔｎｆ抗体都耐受的溃疡性结肠炎患者体内发现了一种淋巴细胞糖蛋白ａ４β7，它能够阻断肠道血管中淋巴细胞的转运。而维多珠抗体是一个人源化抗ａ４β7的抗体，实验结果表明维多珠抗体能有效地缓解重度溃疡性结肠炎[35]。

5 小结与展望

溃疡性结肠炎是最常见的炎性肠疾病之一，是一种慢性炎症，复发率高。对于溃疡性结肠炎发病机制的研究已经取得了实质性的进展，溃疡性结肠炎是一种异质性疾病，异质性表现在遗传、表型、免疫、细菌和治疗水平。而溃疡性结肠炎对于各种治疗方法可能存在的独一无二的反应也解释了临床上为何找不到一种通用的治疗手段，同时也揭示了存在某种特定亚型能被治愈的可能。研究表明溃疡性结肠炎的机制主要涉及遗传、免疫、微生物和环境等因素，而当下结肠炎症患者增多很可能是由于未能减少非特异炎症发生，这些特异性的炎症又是由严重的自限性的感染或者非甾体类抗炎药的使用导致的。溃疡性结肠炎特点丰富的原因导致了其诊断方式的多样性，目前主要使用临床评估，内窥镜检测，组织学和生物学相结合的方法对患者进行确诊。轻度溃疡性结肠炎主要使用氨基水杨酸盐类药物治疗，而重度溃疡性结肠炎则需用到免疫抑制剂与生物学抗体等。总之，对溃疡性结肠炎发病机制的还需进一步研究，为肠炎病的预防治疗提供新策略，为肠炎病的诊断治疗提供新的方法仍是今后很长一段时间内科研工作者们的努力方向。

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