长链非编码ｒna对泌尿系统肿瘤耐药性的影响研究进展-k8凯发

长链非编码ｒna对泌尿系统肿瘤耐药性的影响研究进展

文章发表于：《济宁医学院学报》

作者：1刘春丽（皖北卫生职业学院） 2康维亭（山东大学附属省立医院）

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【摘要】

长链非编码ｒna 是大小超过200 个核苷酸的转录本，不具备蛋白质编码潜力。长链非编码ｒna调控机体的多种生理和病理过程，例如表观遗传学调控、转录调控及转录后调控。越来越多的研究发现长链非编码ｒna 在肿瘤化疗耐药性和敏感性方面发挥重要作用。其分子机制越来越受到研究者重视，具有重要的研究价值，可为肿瘤耐药性的治疗提供新途径。本文就长链非编码ｒna 在泌尿系统肿瘤耐药性方面的研究进展作一综述。

【关键词】长链非编码ｒna；泌尿系统；肿瘤；耐药性；

在全球范围内，肿瘤是人类死亡的主要原因之一，而化疗是治疗肿瘤的主要方法之一。虽然肿瘤的化学治疗取得了重大进展，但化疗耐药性成为临床治疗的主要障碍，导致患者预后不良。目前认为，肿瘤特异性耐药的原因与药物诱导的基因功能非突变修饰( 表观假说) 、药物诱导的随机突变事件( 遗传假设) 以及药物诱导的核型改变有关。然而，肿瘤特异性耐药性的关键因素尚未完全知晓。长链非编码ｒna( long non-coding ｒna， lncｒna)是参与人类肿瘤起始和进展的关键分子调节剂。越来越多的证据揭示lncｒna 在肿瘤耐药性中发挥重要作用，并且lncｒna 表达谱的改变与肿瘤的耐药性密切相关。lncｒna 介导的耐药性是一种新发现的耐药机制，通过调控lncｒna 寻找新的治疗药物或手段从而克服肿瘤化疗耐药性无疑具有重大的应用价值。

1 lncｒna

1.1 lncｒna 的结构及分类

人类基因组测序数据表明，98% 的dna 序列转录活跃，可转录成ｒna，但只有2%的dna 可转录成mｒna 并翻译成蛋白质，大多数ｒna 不具备翻译成蛋白质的能力，因此被称为非编码ｒna( ncｒnas) ，其中长度超过200 个核苷酸的非编码ｒna 被称为lncｒna［1］。大多数lncｒna 局限于细胞核，某些lncｒna 特异性地分布在细胞质中，其结构包括近端启动子序列、内含子或外显子序列以及二级ｒna 结构［2］。lncｒna 通常分为4 种类型:1) 反义lncｒna，在蛋白质编码基因内部起始并以与编码外显子重叠的相反方向转录；2) 内含子lncｒna，在蛋白质编码基因的内含子内向任一方向起始而不重叠外显子；3) 双向lncｒna，以不同方式从蛋白质编码基因的启动子启动的转录物，通常在几百个碱基对内；4) 基因间lncｒna，来自蛋白质编码基因的独立转录单元［1］。

1.2 lncｒna 的功能

lncｒna 发挥作用的方式多种多样，除了与dna 相互作用，也可与蛋白质、ｒna 或者蛋白复合体结合相互作用，在转录水平、转录后水平及蛋白质水平发挥调节作用。lncｒna 可通过信号分子、诱饵、向导和脚手架等经典方式发挥作用［3］，可调节包括x 染色体失活、印记反应、侵袭转移、肿瘤干细胞分化及天然免疫和获得性免疫等过程［1，4］。lncｒna 作为主要的调节性ｒna，在表观遗传或遗传水平上调节基因的表达，越来越多的证据揭示lncｒna 在肿瘤耐药性中的重要作用，并且其表达谱的改变与肿瘤的耐药性密切相关。lncｒna 介导的耐药性是一种新发现的耐药机制，在泌尿系统肿瘤耐药性方面也发挥重要作用。

2 lncｒna 与泌尿系统肿瘤耐药性

lncｒna 在泌尿系统肿瘤耐药性方面的研究日益增多，为泌尿系肿瘤耐药性的治疗提供更多的理论基础及潜在的治疗靶点。见表1。

2.1 lncｒna uca1 与泌尿系统肿瘤耐药性

2006 年，wang 等［7］首次分离出尿路上皮癌相关1( uca1) ，全长为1，439 bp，在膀胱移行细胞癌中显著上调。临床试验表明，uca1 对膀胱癌的诊断具有高度特异性( 91. 8%) 和敏感性( 80.9%) ，特别是浅表性g2-g3 期患者，敏感性高达91. 1%［14］。体外实验发现，沉默uca1 可以抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，降低膀胱癌细胞对顺铂/吉西他滨的化疗抗性，而过表达uca1 可增加膀胱癌细胞的化疗抗性。uca1 激活转录因子cｒeb，进而诱导miｒ-196a-5p 表达，miｒ-196a-5p可通过靶向p27kip1 抑制uca1 诱导的抗顺铂/吉西他滨凋亡［5］。此外，uca1 可通过增强wnt6 的表达来增加膀胱癌细胞的顺铂抗性［6］。同样，有学者研究发现在顺铂耐药的膀胱癌患者中，uca1表达上调，顺铂耐药膀胱癌细胞中uca1 表达水平也增加。过表达uca1 可以显著增加顺铂治疗期间的细胞增殖能力，而沉默uca1 可以降低顺铂治疗期间的细胞增殖能力。抑制uca1 的表达可逆转顺铂抗性膀胱癌细胞的药物抗性。uca1 在前列腺癌细胞中也发挥重要作用，uca1 /miｒ-204 /sirt1 轴调节前列腺癌细胞对多西紫杉醇的敏感性［7］。此外，uca1 在肺腺癌抗顺铂耐药［15］、宫颈癌抗顺铂耐药［16］、胃癌抗阿霉素耐药［17］中均发挥重要作用。uca1 在顺铂/吉西他滨耐药中的重要作用提示uca1 可能是膀胱癌化疗的潜在治疗靶点。

2.2 lncｒna cudｒ 与泌尿系统肿瘤耐药性

癌症上调抗药性基因( cudｒ) 具有抵抗药物诱导细胞凋亡的生物学功能，首次发现在阿霉素抗性的人类鳞状细胞癌中［18］，后证实为uca1。cudｒ cdna 序列中没有明显的开放阅读框架，并且未检测到重组蛋白质，推测cudｒ 可能发挥其作为非编码ｒna 的功能。cudｒ 可能通过caspase3 依赖性细胞凋亡调节阿霉素和依托泊苷的抗性以及细胞转化。cudｒ 在结肠癌、宫颈癌、肺癌和膀胱癌中表达上调，过表达的cudｒ 显著增强膀胱癌细胞的增殖、迁移和侵袭。过表达cudｒ 可拮抗顺铂诱导的膀胱癌细胞凋亡，并促进体内膀胱癌细胞的致瘤性［8］。cudｒ 表达上调在诱导癌细胞中的药物抗性中起重要作用。

2.3 lncｒna gas5 与泌尿系统肿瘤耐药性

lncｒna gas5 位于染色体1q25.1，在多种癌症中gas5 表达下调，如前列腺癌［19］、卵巢癌［20］以及非小细胞肺癌［21］。gas5 的低表达与癌症患者的预后较差有关，也是癌症化学抗性的主要调节剂。在前列腺癌细胞中，异常低水平的gas5 可能降低化学治疗剂的有效性［22］。在索拉非尼耐药性肾细胞癌中，gas5 的表达下调。过表达gas5 可增加肾细胞癌对索拉非尼治疗的敏感性，而沉默gas5 的表达提高肾细胞癌对索拉非尼治疗抗性。进一步研究发现gas5 作为竞争性内源ｒna 抑制miｒ-21，调控其下游靶标sox5。gas5 通过miｒ-21 /sox5 轴调控肾细胞癌抗索拉非尼耐药性［9］。

在膀胱移行细胞癌组织和细胞中，gas5 低表达，其表达水平与膀胱移行细胞癌病理级别相关。过表达的gas5 可显著抑制膀胱癌细胞的增殖能力，促进阿霉素诱导的抗阿霉素耐药细胞的凋亡。gas5 通过bcl2 调节膀胱癌对阿霉素的化疗耐药性，调控膀胱癌对阿霉素的化疗耐药性。总之， lncｒnagas5 是膀胱移行细胞癌患者无病存活的预后生物标志物，并且作为抑制膀胱癌细胞恶性增殖和阿霉素抗性的肿瘤抑制基因［10］。

此外，gas5 作为miｒ-222 的分子海绵抑制pten 的表达增加乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感［23］；通过miｒ-181c-5p 调节hippo 信号通路调控胰腺癌细胞的耐药性［24］；与pten 竞争性结合miｒ-21 调节非小细胞肺癌对顺铂的化学敏感性［25］或者通过调节akt 的磷酸化影响宫颈癌中的顺铂耐药性［26］；通过抑制自噬增强非小细胞肺癌细胞的顺铂敏感性［27］。

2.4 lncｒna-let 与泌尿系统肿瘤耐药性

lncｒna lncｒna-let 位于染色体15q24.1，lncｒna-let 的低表达与癌症转移相关［28-29］。研究发现在吉西他滨治疗期间，长链非编码ｒna lncｒna-let 在化学耐药性膀胱癌中下调，过表达lncｒna-let 可延长吉西他滨治疗后引起的肿瘤复发时间。由吉西他滨诱导的tgfβ /smad 通过影响lncｒna-let 启动子中的smad 结合元件( sbe) 而直接抑制lncｒna-let 的表达，而lncｒna-let 的表达下调增加nf90 蛋白的稳定性，nf90 是lncｒna-let 介导的膀胱癌干细胞特性必需的。作为ｒna 结合蛋白，nf90 可直接抑制miｒ-145 的生物合成，从而增加致膀胱癌的干性。使用tgf-βｒi 特异性抑制剂ly2157299 治疗吉西他滨抗性异种移植物，可增加膀胱癌对吉西他滨的敏感性并显著降低体内肿瘤发生率。tgf-β1 的过表达以及lncｒna-let 和miｒ-145 水平的降低预示膀胱癌患者预后不良。总之，吉西他滨诱导的tgfβ1 失调通过lncｒna-let /nf90 /miｒ-145 轴增强膀胱癌细胞干性并促进膀胱癌化学抗性［11］。通过调控lncｒna-let /nf90 /miｒ-145 轴可调控膀胱癌的化学抗性，为治疗提供新的理论基础及靶点。

2.5 lncｒna meg3 与泌尿系统肿瘤耐药性

lncｒna meg3 位于染色体14q32.2，在多种癌细胞系中表达下降，与肿瘤的发生和化学抗性有关。过表达meg3 后基质金属蛋白酶( mmp) 2 和mmp-9 的表达和活性减弱，膀胱癌细胞的迁移和侵袭能力也减弱。过表达meg3 后下调bcl-2 表达、上调caspase-3 和bax 的表达，增加膀胱癌细胞的凋亡和对化疗药物顺铂的敏感性。研究表明meg3 的过表达能抑制膀胱癌细胞的迁移和侵袭并增强膀胱癌细胞的顺铂化学敏感性［12］。

lncｒna meg3 的作用机制多种多样，meg3作为竞争性内源ｒna 抑制奥沙利铂抗性细胞的miｒ-141 的表达［30］；通过调节miｒ-21-5p /sox7 轴诱导非小细胞肺癌细胞的顺铂敏感性［31］；通过自噬调控神经胶质瘤对顺铂的化学敏感性［32］ 等。lncｒna meg3 在抗泌尿系统肿瘤的耐药性方面可能存在更多的作用机制有待于研究，发现泌尿系统肿瘤的耐药性治疗的更多作用靶点。

2.6 lncｒna-saｒcc 与泌尿系统肿瘤耐药性

在肾细胞癌中， lncｒna-saｒcc 起肿瘤抑制因子的作用，主要位于细胞质中，可与aｒ 结合并降低aｒ 的稳定性。lncｒna-saｒcc 可以减弱肾细胞癌的侵袭、迁移和增殖，通过调节miｒ-143-3p 介导的akt、mmp-13、k-ｒas 和p-eｒk 信号来抑制肾细胞癌的进展。在原发性肾透明细胞癌组织中，lncｒna-saｒcc 的表达与内源性aｒ、akt、mmp-13、k-ｒas 和p-eｒk 的表达呈负相关， lncｒnasaｒcc的表达升高与肾透明细胞癌预后较好有关。用多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼处理肾细胞癌细胞时可增加lncｒna-saｒcc 的表达并降低aｒ 蛋白的表达，从而降低肾细胞癌细胞对舒尼替尼的耐药性［13］。lncｒna-saｒcc 在肾细胞癌舒尼替尼的耐药性中可能发挥重要作用，而其深入机制需要进一步研究。

3 小结与展望

迄今为止， lncｒna 在恶性肿瘤发生、发展、预后及化疗耐药性的相关研究已经成为一个新的领域。随着ｒna 测序、微阵列等检测技术以及生物信息学的发展，越来越多的lncｒna 备受关注并在化疗后泌尿系统肿瘤耐药性的产生中发挥重要作用，其耐药性机制初步得以阐释。然而，肿瘤耐药性机制复杂多样， lncｒna 调控机体的途径多种多样且各有差异，因此通过调控lncｒna 来改善肿瘤的耐药性面临巨大挑战。目前，急需更加深入详细地研究lncｒna 在泌尿系肿瘤耐药性的机制，为改善肿瘤化疗耐药性提供新的途径和新的靶点。

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