高脂饮食促进结直肠癌发生机制的研究进展-k8凯发

高脂饮食促进结直肠癌发生机制的研究进展

文章发表于：《肿瘤药学》

作者：陈雪，王斯南，王邦茂（天津医科大学总医院）

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【摘要】

结直肠癌（colorectalcancer，crc）是消化道常见肿瘤之一，在我国已成为发病率居第三位的恶性肿瘤。crc病因复杂，主要包括遗传背景和环境因素，而后者与生活方式关系密切。高脂饮食通过影响胆汁酸代谢，改变肠道通透性、固有免疫及肠道菌群，进而诱发低度炎症等，增加了crc的发病风险并促进了crc的发生发展。本文就近年来对高脂饮食促进crc的分子机制研究进行综述。

【关键词】结直肠癌；高脂饮食；分子机制；

近年来，结直肠癌（colorectalcancer，crc）的患病率与发病率逐渐上升，已成为全球癌症死亡的第四大病因和我国发病率第三位的恶性肿瘤。crc病因复杂，流行病学研究表明，高脂饮食作为环境因素中的重要部分，可引起机体慢性炎症、肥胖及胰岛素抵抗等异常，促进crc的发生发展，但其机制并未完全明确，本文主要就高脂饮食促进crc发生机制的研究进展进行综述。

1高脂饮食促进crc发生的流行病学及动物实验　　

随着经济的飞速发展，人群饮食习惯逐渐西化，其中摄入卡路里的12％和40％分别来自饱和脂肪与总脂肪，即通常所说的高脂饮食[1]。越来越多的流行病学研究及动物实验表明，高脂饮食及其引起的肥胖和胰岛素抵抗等代谢异常可增加患crc的风险，大约11％的crc可归因于肥胖，尤其是内脏肥胖。与体重正常者相比，肥胖者患crc的风险可升高30％～70％，且体重指数（bodymassindex，bmi）每增加2.4或腰围每增加1英寸，crc患病风险可分别增高7％和5％，而女性减重超过20磅则可使crc患病率降低9％[2-5]。目前有观点认为，约95％crc由腺瘤发展而来，高脂饮食通过促进炎症、引起代谢异常及促进细胞周期进程等途径促进异常隐窝灶（aberrantcryptfoci，acf）、腺瘤及腺癌的形成[6]。动物实验显示，高脂饮食使apcmin/ 小鼠肠道息肉总数增加了75％，也可使二甲肼（2-dimethylhydrazine，dmh）诱导型小鼠结肠内大息肉（≥10mm）的数目显著增加[1，6]；在氧化偶氮甲烷（azoxymethane，aom）诱导型小鼠模型中，饮食相关的肥胖小鼠息肉数分别是饮食抵抗小鼠和低脂饮食小鼠的2.5倍和3.4倍[7]。由此可见，高脂饮食对结直肠肿瘤的发生具有重要的促进作用。　　

近年来，针对高脂饮食促进crc这一途径的干预研究取得了初步成果。研究显示，抗性淀粉的摄入、短链脂肪酸（如丁酸）的干预及抗生素治疗可有效抑制高脂饮食引起的肿瘤进展[8，9]；榛子皮、洋葱提取物及多种维生素均能降低高脂饮食小鼠粪便中的石胆酸/脱氧胆酸（deoxycholicacid，dca）的比例，改善血浆脂质谱[10，12]；运动则可通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-γ，ppar-γ）的活性，减少高脂饮食引起的结肠炎症[13]，从而降低crc的发生风险。

2高脂饮食促进crc发生发展的分子机制

2.1　高脂饮食影响胆汁酸代谢　

高脂饮食的摄入可刺激胆囊收缩素和促胰液素的分泌，导致胆囊及胆总管收缩，增加胆汁的释放，引起空肠法尼醇x受体（farnesoidxreceptor，fxr）及结肠肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，tnf-α）显著增加，从而改变胆汁酸代谢[14，15]。胆汁酸作为胆汁的主要成分进入肠道后，在肠道共生菌的作用下由初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，次级胆汁酸具有疏水性，并对结肠隐窝上皮细胞具有细胞毒作用，尤其是dca可能与蛋白激酶c（proteinkinasec，pkc）的活化[7]和细胞膜破坏有关，pkc在大部分细胞中有抗凋亡作用，并可诱发结肠上皮细胞及腺瘤细胞的增殖。与正常情况相比，高脂饮食下结肠中各种类型的胆汁酸含量增加，尤其是dca，而熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，udca）所占比例减少，同时粪便中胆汁酸的比例也发生相似改变，且crc患者粪便中dca含量也高于健康人水平。正常结肠上皮细胞及腺瘤细胞持续暴露于高浓度强疏水性胆汁酸中，将抵抗udca等亲水性或低浓度疏水性胆汁酸诱导的细胞凋亡，过度激活表皮生长因子受体/丝裂原活化蛋白激酶（egfr/mapk）信号通路，导致肠上皮细胞产生不可修复的氧化性dna损伤并破坏肠道屏障，从而诱发crc[16]。此外，胆汁酸还通过破坏磷脂双分子层产生较强的抗菌能力[17]，引起肠道菌群的改变，使有害菌群的数量增加。因此，高脂饮食可引起结直肠胆汁酸含量升高，并进一步影响结肠上皮细胞增殖和凋亡，破坏肠道屏障、改变肠道菌群等，促进crc的发生。

2.2　高脂饮食破坏肠道屏障的完整性　

肠道上皮及其分泌的物质是人体内抵御细菌及病原入侵的第一道屏障。肠道屏障功能降低及黏液层变薄引起有害细菌产物如脂多糖（lipopolysaccharides，lps）的渗透及入血，导致全身炎症反应。正常人体在吸收脂肪时会产生肠道损伤并可于50min后修复[18]，而长期过量的脂肪摄入可激活肠道黏膜中的肥大细胞，使其分泌tnf-α、白细胞介素-1β（il-1β）、il-4及il-13等调节因子而间接增加肠道细胞通透性，这一变化使更多的lps渗透入血（特别是经细胞间渗透）引起内毒素血症，激发机体的炎症反应。另外，与肌球蛋白轻链激酶磷酸化有关的tnf水平升高可能导致细胞骨架收缩和紧密连接断裂，高脂饮食动物肠道黏膜中claudin-1、claudin-3、occludin和连接黏附分子-1（junctionaladhesionmolecule-1）等紧密连接蛋白的低表达也支持高脂饮食破坏肠道屏障的观点[19]。　　

也有研究认为高脂饮食及其引起的肥胖可导致小鼠回肠及近端结肠的炎症性改变，通过灶性nf-κb激活和tnf-α、il-1β表达升高等途径改变肠道通透性[20]。最近有研究发现高脂饮食改变肠道屏障功能的过程是动态变化的，并具有位置差异，饲喂高脂饮食的早期可在小鼠回肠产生迅速但可逆的细胞间通透性增加，随后出现紧密连接蛋白zo-1的代偿性增加，而结肠除早期出现细胞间通透性增加外，还出现持续性渐进性的跨细胞通透性增加和杯状细胞数量减少[21]，饲喂高脂饮食后小鼠肠道嗜酸性粒细胞的枯竭也与肠道通透性增加有关[22]。　　

此外，高脂饮食还能影响肠道内分泌细胞（如潘氏细胞及肠嗜铬细胞等）的密度及功能，过多脂肪摄入可降低潘氏细胞数量[23]，使肠道对细菌的抵抗力下降，从而促进肠道肿瘤的发生。

2.3　高脂饮食改变固有免疫及脂肪组织分泌引起慢性低度炎症　

目前已公认慢性低度炎症与crc的发生发展密切相关，血液中慢性炎症标志物如c反应蛋白（c-reactiveprotein，crp）对crc患病风险有一定的提示作用[24]。近年来，研究认为高脂饮食可增加体重、皮下脂肪、内脏脂肪以及脂肪细胞的大小[1，25]，引起肥胖、胰岛素抵抗等代谢紊乱，进而改变免疫细胞、细胞因子及其他免疫调节剂促进机体慢性低度炎症的发生发展，从而促进crc的发生。研究发现巨噬细胞的聚集、脂肪细胞分泌的可溶性调节因子和嗜中性粒细胞的活动在高脂饮食引起的炎症反应过程中起关键作用[26]。脂肪组织释放游离脂肪酸和脂肪细胞因子，如瘦素、tnf-α、il-6、crp、纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1（pai-1）及单核细胞趋化蛋白-1（mcp-1）等，mcp-1可募集循环中的单核细胞并激活m1型巨噬细胞表型转化，巨噬细胞分泌的tnf-α、il-1β及il-6等炎症因子迅速聚集在结肠上皮细胞感染处，引起细胞凋亡，随后周围嗜中性粒细胞聚集增多，嗜中性粒细胞通过活性氧（ros）和活性氮（rnos）增强炎症反应。人转化生长因子-β（tgf-β）分泌的增多也可促进上皮细胞的恶性转化[26]。在小鼠肿瘤模型中，高脂饮食上调环氧化酶-2（cox-2）、前列腺素e2（pge2）、细胞周期蛋白d1（cyclind1）、增殖细胞核抗原蛋白表达，同时增加nf-κb、p65和β-链蛋白（β-catenin）的表达，还可通过增加核组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，hdac）抑制p21cip1/waf1的表达，并激活mapk/erk和pi3k/akt/mtor信号通路，最终导致上皮间质化（emt）和炎症反应等一系列促进肿瘤发生发展的级联反应[27]。以上一系列炎性反应导致结直肠上皮细胞的无序生长，最终促进crc的发生发展。

2.4　高脂饮食导致肠道菌群失调　

高脂饮食与k-ras基因突变共同作用可引起肠道菌群组分的改变，这一改变与潘氏细胞的抗菌防御作用减弱有关，进而破坏树突状细胞（dendriticcell，dc）的募集与肠道相关淋巴组织（gut-associatedlymphoidtissues，galts）中主要组织相容性复合体ⅱ（majorhistocompatibilitycomplex-ii，mhc-ii）的出现，促进crc的发生发展[9]。有研究将无菌小鼠（gf小鼠）与特定病原菌小鼠（spf小鼠）高脂饮食处理后比较，高脂饮食可引起spf小鼠回肠tnf-αmrna的表达增加及小肠上皮细胞、免疫细胞和内皮细胞nf-κbegfp通路的激活，增加产脂多糖细菌的数量使lps过多地进入循环系统，造成内毒素血症，促进肠道炎症反应及胰岛素抵抗等代谢异常，且在移植高脂饮食饲喂spf小鼠粪菌后的gf小鼠同样出现了上述改变，提示高脂饮食可与肠道菌群共同作用影响肠道屏障功能与炎症反应的发生[19]。　　

高糖高脂高卡路里饮食能够迅速影响肠道菌群，并导致体重增加，若移植纤瘦小鼠的粪菌则可逆转这一变化并使小鼠体重降低，然而高脂饮食患者移植健康供者粪菌则无相似作用，但若通过消化道改道手术等其他方法，使升高的厚壁杆菌/肠球菌比例恢复正常则可使体重减轻，并缓解肥胖等代谢紊乱的情况[28]。除厚壁杆菌/肠球菌比例升高这一显著改变外，高脂饮食还引起理研菌科（rikenellaceae）、瘤胃球菌科（ruminococcaceae）增多，变形菌（proteobacteria）、古生菌（archaea）、梭菌目（clostridiales）、普雷沃氏菌科（prevotellaceae）及拟杆菌属（bacteroidaceae）等减少，肠道菌群的改变可通过tlr4信号通路上调inos、cox-2并激活nf-κb，促进炎性细胞因子的分泌激发炎症反应[29]。近期研究认为，在过量脂肪摄入的早期，小肠颤螺旋菌属（oscillospira）的减少可能导致小肠il-10降低及肠道通透性增加[17]。此外，在炎症环境下，高脂饮食可引起大肠杆菌数目增多、降低黏液层厚度、增加肠道通透性、上调nod2和tlr5并促进tnf-α的分泌，这些变化增强了贴壁侵入性大肠杆菌在结直肠的定植能力，从而进一步加重炎症，促进crc的发生[30]。

3　展望　

综上所述，高脂饮食作为目前越来越常见的饮食方式，其增加crc的风险，促进crc发生发展的机制及影响因素错综复杂，包括影响结肠上皮细胞增殖和凋亡、破坏肠道屏障以增加肠道通透性、改变肠道菌群、改变固有免疫及促进炎症反应发生等多种途径。对上述机制的研究与探索可为今后crc的防治工作提供参考，应用非甾体抗炎药、益生菌及其产物、改变生活方式等多种手段均可能成为有效的干预措施。我们期待今后更深入的研究与探索能为抑制高脂饮食相关的crc的发生发展提供更进一步的理论依据及方向。

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