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结直肠癌研究30年回顾和现状

文章发表于：《实用肿瘤杂志》

作者：郑树，张苏展，黄彦钦(浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所）

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【关键词】结肠肿瘤/诊断; 直肠肿瘤/诊断; 结肠肿瘤/治疗; 直肠肿瘤/治疗; 普查; lynch 综合征; 精准医学；

结直肠癌是我国常见癌症之一。30年来，结直肠癌发病率年均上升3%～4%，但地区差异较大，如上海2012年发病率达56/10万。从全局看，我国结直肠癌发病仍暂处非高发水平。世界卫生组织国家癌症研究代表处(internatinalagencyforｒesearchoncancer，iaｒc)发表的globocan2012估算中国大陆结直肠癌标化发病率为14.2/10万，居世界第75位，标化病死率7.4/10万，据世界第78位。然而我国结直肠癌发病率和死亡例数却分别占全世界发病和死亡总例数的18.6%和20.1%，均居第1位。根据国家癌症中心全国肿瘤登记数据报告，我国城市和农村地区结直肠癌发病率分别列所有恶性肿瘤的第3位及第5位，病死率分别居第4位和第5位。对比美国1975年－2000年间，全美结直肠癌发病率下降22.0%，病死率下降26.0%，主要归结于开展人群结直肠癌筛查及减少高危因素的暴露，显然人群筛查在结直肠癌现场防治中起主要作用。回顾我国30年结直肠癌防治历程及现状，可归纳为3个方面。

1 结直肠癌人群筛查及早期诊断

我国结直肠癌人群筛查起始于30余年前浙江省海宁县(市)以15cm直肠镜和直肠指检为主要方法的直肠癌普查。目标人群为年龄≥30岁共85881人，找到直肠癌51例，腺瘤4076例。浙江大学肿瘤研究所将该次直肠癌普查中发现的4076例腺瘤作为高危人群进行长达20年的随访和结肠镜复查，使筛查地区直肠癌发病率下降31.4%，病死率下降17.5%。1989年~1990年间，浙江省嘉善县开展多项大规模结直肠癌流行病学调查，获得我国结直肠癌高危因素，建立了数量化高危因素序贯筛查方案，即以高危因素问卷和免疫法大便隐血(fecalimmunochemicaltest，fit)检测为初筛，任一高危因素阳性者或大便隐血阳性者为高危人群进入结肠镜检查。该方案适合结直肠癌中低发病而人口众多、医疗资源相对短缺的国情。目前数量化高危因素序贯筛查方案已在国内推广开展。在国家卫计委领导下，目前已在全国13个省34个项目点开展筛查，覆盖人群＞300万。2014/2015年度，全国大肠癌早诊早治项目点采用数量化高危因素序贯筛查方案完成40～74岁人群初筛42万人，结肠镜检查39902人，发现进展期腺瘤及早期结直肠癌1883例，肠镜检出率5.1%。嘉善县2007年－2009年开展人群结直肠癌筛查，其筛查区结直肠癌发病率已下降12.8%。海宁市、上海市、天津市和广州市更是将结直肠癌人群筛查纳入市级公共卫生项目。上海自2012年始至2014年12月共完成178万人初筛，阳性者32.7万人(阳性率18.4%)，其中接受结肠镜检查9.3万人，检出大肠癌2103例，其中早期癌占48.0%，检出息肉18000例，效果极为显著。

在结直肠癌早诊早治技术方案方面，2012年中华医学会消化病学会形成《中国大肠肿瘤筛查早诊早治和综合预防共识意见》［1］，该方案建议将筛查起始年龄由40岁提高至50岁。香港中文大学2013年联合亚太及欧美地区相关领域专家讨论结直肠癌早诊筛查不同方式和方法的选择，以投票方式提出《亚太地区结直肠癌筛查共识》。

2 结直肠癌基础研究与精准医疗

结直肠癌的基础研究始于30年前病理及生化学上与血吸虫病关系的研究，但研究发现，血吸虫病与结直肠癌相关性更多为促进作用而非病因［2］。进一步流行病学研究［3］初步明确我国结直肠癌高危因素包括环境及饮用水等外部因素及家族史等可遗传因素。在此基础上进一步展开机制性研究，包括不洁水中微囊藻毒素的作用机制以及复发腺瘤代谢酶单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，snp)的研究。以系统生物学理念应用高通量分子生物学技术平台和生物信息学方法，对结直肠癌的研究认为存在基因不稳定、微卫星不稳定及甲基化异常。近年来美国完成癌基因图谱工作(thecancergenomeatlas，tcga)，为结直肠癌分子分型转化应用到临床诊治及精准医疗提供基础。我国也从分子水平对结直肠癌驱动基因进行大量研究工作，包括kｒas、apc及p53等基因及其相应的信号通路，包括分子组学的研究，并结合临床信息、随访结果，提出各种分子标志物，用于预测肿瘤发生、发展以及预后判断。根据美国国家癌症中心(nci)主任haroldvarmus的定义［4］，精准医疗是将个体疾病的遗传信息和蛋白信息用于指导其诊治或治疗的预后。现将结直肠癌在精准医疗领域基础研究方面主要热点归纳如下。

2.1 结直肠癌遗传预测的精准医疗

约有三分之一的结直肠癌具有家族史，但目前＞50%的遗传性结直肠癌未找到相应的遗传相关基因。lynch综合征研究至2010年前其诊断都是基于临床表型和基因型。根据家族史表现诊断，如有错配修复基因(mismatchrepair，mmｒ)胚系突变则归为lynch综合征，无mmｒ突变者则归为家族性结直肠癌x。家系的家族表型为家系中≥3例经病理诊断的结直肠癌患者，其中1例必须是另2例的直系亲属，至少累及连续2代人，≥1例年龄＜50岁，并排除家族性腺瘤性息肉病(familyadenomatouspolypsis，fap)患者。1998年及2000年yuan等［5］提出小家系中如何判断是否为lynch综合征，对比符合amsterdami标准家系(n=29)及小家系疑似lynch综合征(n=34)的mmｒ基因突变者分别为31.0%及29.4%，两者基因突变类型、突变分布、突变热点均相似，证明在小家系中检查mmｒ的意义与价值，为此扩大对有家系患者的随访预防干预。2014年美国nccn指南［6］更认为初诊年龄≤70岁者、＞70岁符合bethesda标准者均应接受mmｒ基因免疫组织化学检测或microsatelliteinstability(msi)检测以筛查lynch综合征，有助于家族性结直肠癌的预测与预防。进一步研究mmｒ突变者5-fu治疗总获益＜5.0%，故不建议常规进行辅助化疗。家族性腺瘤性息肉病主要存在apc基因突变，包括gardner综合征、turcot综合征及衰减型家族性腺瘤性息肉病(attenuatedfamilyadenomatouspolypsis，afap)，并在fap中apc基因突变位点不同临床表现轻重程度不一样。我国杨邵瑜等［7］对31个中国fap患者家系作眼底增生性视网膜色素(congenitalhypertrophyofretinalepithelium，chｒpe)检查，45例患者检出率91.0%，突变基因携带者检出率为98.0%，这些基因突变检测均有可能作为筛查家族性结直肠癌的技术，进而随访与预防。

2.2 转移性结直肠癌的精准医疗

肝转移是结直肠癌常见的致治疗失败的主要因素之一。约15%～20%结直肠癌第1次手术时已有发生肝转移，术后2年后复发肝转移约50%。随着化疗的发展，靶向药物的发展应用于新辅助化疗药物的研发，新增伊立替康、卡培他滨、奥沙利铂等分子靶向药物。在结直肠癌肝转移方面有长足的进步。然而目前靶向药物如西妥昔单抗、贝伐单抗的应用效果更为突出，但kｒas基因突变的状况直接影响西妥昔单抗治疗效果，在野生型者中效果显著，而突变型则不能获益，进一步发现nｒas基因突变者出现相似结果。经化疗包括靶向治疗的肝转移结直肠癌患者，平均总生存期可达3.6年，5年生存率可达40.0%，其中孤立性肝转移5年生存率可达47.0%［8］。

2.3 精准医疗在临床试验中的策略

由于对结直肠肿瘤的分子表型逐渐清楚，最近肿瘤药物临床试验也常常将获得不同分子类型的肿瘤疗效评价作为重要的研究目标，并提出针对分子分型的具体试验方案。目前涉及分子分型的临床试验有2种方式，即umbrellatrail和baskettrail。umbrellatrail为对同一肿瘤应用不同的临床配对研究方案筛检。baskettrail为对同一生物标志，又称match(molecularanalysisfortherapychoice)，应用到不同类型患者配对研究的方案，进而可发现哪种方案较适合或较好。在肺癌中已用umbrellatrail开展研究，baskettrail已计划在3000例实体肿瘤包括淋巴瘤中筛查，目前已有35例患者进入20～25个生物标志物的选择。

3  2015年结直肠癌治疗新突破

3.1 结直肠癌筛查从研究走向常态化

美国结肠癌的发病率和病死率以每年约5.0%的速度下降，这得益于筛查。自2013年开始我国天津、上海、广州等几大城市，陆续开展对全人口覆盖的结直肠癌筛查。通过这样的方式相信一定能够扭转我国结直肠癌发病率和病死率持续上升的状态。

3.2 结直肠癌精准治疗的前提是制定更准确的分型

和乳腺癌精准治疗比较，结直肠癌精准治疗进展比较缓慢。2014年以后，精准治疗被提出，突出热点是结直肠癌分子分型，有5、6种分子分型方式。目前这几种分子分型对治疗的作用还未显现。目前通用的americanjointcommitteeoncancer(ajcc)［9］关于非转移性肿瘤的tnm分期无法准确评估患者的预后，最突出的问题是该分期将淋巴结阳性的患者一律归入ⅲ期。有研究［9］以美国surveillance，epidemiology，andｒesultsprogram(seeｒ)数据库及浙江大学医学院附属第二医院随访25年的非转移性肿瘤患者为基础，提出t-plus分期系统及nomoscore分期系统，将部分淋巴结阳性患者归入ⅰ期和ⅱ期，从而指导临床医师更准确地评估患者预后。各地方正在紧张地进行临床验证，相信不久就会得到结果。结直肠癌一定会获得一个比病理分型、细胞或者临床分型更准确、更能够指导预后、指导治疗的精准分型。只有在精准的分期分型指导下，结直肠癌才能进一步走向精准治疗。

3.3 晚期结直肠癌治疗提出新的分型方法

既往对晚期结直肠癌分型分为4型，2015年europeansocietyformedicaloncology(esmo)提出新的分型方法［10］。基于患者是否能够耐受强烈治疗为基础，再考虑下一步治疗策略。这传递了一个理念，将既往按疾病分型变革为按患者分型。疾病、患者虽然是一词之差，却体现了以人为本的理念。美国nationalcomprehensivecancernetwork(nccn)指南［11］曾经这样分期分型，esmo提出的分期分型实际上体现了向欧美靠拢的趋势。在这种以人为本的趋势下，晚期结直肠癌分型会得到更广泛的应用。

3.4 结直肠癌手术治疗腹腔镜、机器人的应用

结直肠癌手术中腹腔镜、机器人广泛应用，2015年发表的coloｒ临床试验［12］，证明结直肠癌腹腔镜手术不输于开腹手术，患者的预后及住院时间都有获益。腹腔镜治疗得到广大研究者的普遍认可。最近基于大数据的分析，显示腹腔镜治疗与开腹手术比较，各个方面略逊一筹。医务工作者和研究者需要正确看待这一研究结果，医师掌握腹腔镜手术有一定的学习曲线，当进行临床试验时，医师的学习曲线被很好地控制，所有参与试验的医师都具有一定的技术水平。而大数据则无法控制医师的技术水平，只要是腹腔镜手术，不论医师做过10例、20例、300例还是500例，大数据都没办法辨别，所以造成这2种研究的差异并不奇怪。当医师技术水平过关，腹腔镜手术治疗结直肠癌优于传统开腹手术。

3.5 结直肠癌免疫治疗获得新突破

既往结直肠癌免疫治疗试验都以失败告终，2015年终于迎来曙光。最近报道［13］认为如果根据错配修复基因，把结直肠癌分为有突变和没有突变的结直肠癌之后，然后运用pd-1checkpoint阻断剂继续治疗，结果发现，有突变的患者缓解率60%，而没有突变的患者几乎是0%。肿瘤内科治疗很少有0%和60%如此大的差距。即便西妥昔单抗注射液(爱必妥)在联合治疗当中对突变的患者也是有疗效的，只是疗效非常低并没有明显超过单纯化疗，对kｒas野生型结直肠癌的患者有效率也无法达到100%。这次入组pdl-1病例较少，只有二三十例。这一热点一定会带来免疫治疗结直肠癌的突破。特别是分子分型上面，用分子分型来区别治疗，一定会给免疫治疗带来更多的进步。我国结直肠癌研究从人群防治艰难开启，30多年来曲折前行，但近年来发展迅速，在临床、基础和人群研究各方面取得显著进展。然而，我国结直肠癌研究的原创性成果仍然偏少，在多数领域仍属于跟跑者，结直肠癌研究工作者仍然任重而道远。

【参考文献】

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