结直肠癌常用治疗方法的研究进展-k8凯发

结直肠癌常用治疗方法的研究进展

文章发表于：《世界最新医学信息文摘》

作者：套格苏（内蒙古医科大学），姜洪伟（内蒙古自治区人民医院）

本文由网友“平凡的百合”推荐（请勿转载）

【摘要】

结直肠癌是我国发病率较高的消化道恶性肿瘤之一。人们一直认为手术是结直肠癌最有效的治疗方法，但单纯的手术治疗现已难以满足癌症患者长年存活的欲望。随着对肿瘤生物学特性的深入了解, 手术联合辅助放化疗和生物靶向治疗的疗效在结直肠肿瘤治疗中显出了明显的优势, 使人们对结直肠肿瘤治疗观念发生了明显的改变。该文就结直肠癌治疗的现状及展望加以综述，以供参考。

【关键词】结直肠癌；手术治疗；放射治疗；化学药物治疗；生物靶向治疗；

在全世界范围内，结直肠癌的发病率在男性排在肺癌、胃癌之后，女性则排在乳腺癌及子宫颈癌之后，均处于第三位；其中在西方发达国家中，结直肠癌列居第二位，而发展中国家的发病数在世界范围内不及1/3。结直肠癌的发病率与饮食习惯，环境因素和遗传易感性是密切相关的，现将其流行病学研究到了分子水平，在结直肠肿瘤防治方面也取得了突出的成果。然而，如何治疗结直肠肿瘤一直是人们关注的

重中之重。

1 手术治疗

1.1 开腹手术

开腹手术的手术时间虽短于腹腔镜手术，但术中出血量大于腹腔镜手术，术后离床活动、肠鸣音恢复、肛门排气时间、住院时间均显著长于腹腔镜手术。

1.2 腹腔镜手术

1.2.1 腹腔镜手术治疗结直肠癌的概念、可行性的研究、基本原则及优点

腹腔镜手术是指在腹腔镜下完成结直肠癌分离、高位血管切断等主要步骤， 采用腹腔镜下吻合或重建肠道，腹部切口明显小于常规开腹手术。目前手术方式主要有腹腔镜辅助手术、手辅助腹腔镜手术、完全腹腔镜手术、机器人辅助腹腔镜结直肠手术以及腹腔镜内镜“双镜”联合结直肠肿瘤手术等新技术。腹腔镜结直肠癌手术适应证与开腹手术大致相同， 包括结直肠良性肿瘤，如绒毛状腺瘤、平滑肌瘤、纤维瘤以及早中期未侵犯周围组织脏器的结直肠癌的根治手术和晚期结直肠癌的姑息性手术等。禁忌证包括腹部广泛的淋巴结转移，清扫困难的中晚期恶性肿瘤；肿瘤体积巨大( 直径>6cm）分离困难者或腹腔内严重感染者；有严重的心、肺、肝、肾等主要脏器的功能不全；全身情况经术前治疗仍不能纠正者；患者不能耐受全麻及不能耐受较长时间的二氧化碳气腹的患者；难以纠正的严重凝血功能障碍；但目前腹腔镜手术的适应证已有很大的扩展。腹腔镜手术亦要严格遵守恶性肿瘤的手术基本原则，包括[1]：(1) 与开腹手术的切除范围等同：结肠切缘距离肿瘤至少10cm，直肠远切端至少2cm，连同原发灶、肠系膜及区域淋巴结一并切除，直肠部位手术遵循全系膜切除术原则。(2) 无瘤操作原则: 在根治癌瘤的基础上，尽可能保留功能，特别是肛门括约肌功能。(3) 肿瘤定位：由于腹腔镜手术缺少手的触觉，某些病灶不易发现，因此可用术前钡灌肠、ct、术中肠镜等定位。(4) 中转开腹手术：当腹腔内有广泛粘连，肿瘤巨大且广泛转移，局部解剖不清，难以彻底清分时，为了避免更严重并发症发生，多需中转开腹。(5) 标本取出时保护切口，防止肿瘤细胞的切口种植及复发(port-siterecurrance，psr)。与开腹手术比较，腹腔镜手术的优点有很多，如腹壁切口小，且因腹腔镜的放大作用，手术视野更为清晰开阔，不易损伤周围组织器官，不仅减轻患者的术后疼痛，而且使术后切口愈合时间也明显缩短。此外，患者的术后胃肠道功能恢复快，可避免长期肠外营会引起的弊端，肠粘连的发生率低。对机体免疫功能的影响也小于开腹手术。

1.2.2 腹腔镜结直肠癌手术安全性研究及手术疗效的评价

腹腔镜结直肠癌手术对机体免疫功能的影响小于开腹手术，或者与开腹手术无显著差异[2]。王树彦[20] 等对结直肠癌的腹腔镜手术与开腹手术的疗效做了比较，腹腔镜组与开放组各为32 例，其余3 例(1 例腹腔镜下探查术，2 例中转开腹) 独立分析。两组患者的性别、年龄、肿瘤位置及tnm 分期无统计学差异。在组织病理学方面，两组无统计学差异。腹腔镜组与开放组在手术时间、切口长度、术中输血需要、止痛剂使用量、术后住院天数、术后肠道功能恢复情况等方面具有统计学差异。近来有研究证实，co2 气腹并不促进肿瘤生长和转移[3]。15mmhg 的气腹压力对于成人来说是安全的。lacy 等[4] 研究证实，腹腔镜手术和开腹手术psr 无统计学差异。规范的腹腔镜技术不会增加切口复发率，不当的操作造成组织接触污染而致肿瘤复发转移[5]。franklin[6] 等随机对照研究了50 例腹腔镜结直肠癌手术和开腹结直肠癌手术，两者在淋巴结清扫术，切除肠段长度和上下切缘至肿瘤的距离等方面的差异均无显著性。lacy 等[4] 报道，肿瘤相关生存率腹腔镜组显著高于开腹组。ⅰ期与ⅱ期两组没有差别，但是ⅲ期无论在无病生存期还是5 年生存期，腹腔镜组均优于传统开腹手术。lujan 等[7] 对已经完成5 年随访的腹腔镜手术和开腹手术的5 年生存率进行比较，显示腹腔镜结直肠癌手术比开腹手术的远期生存率高，特别是ⅲ期结直肠癌患者。

2 结直肠肿瘤的放射治疗（放疗）

术前放疗的优点在于可消灭亚临床病灶从而减少术中肿瘤种植，其晚期的毒副反应也较轻。术前肿瘤区血供较好，细胞内有丰富的氧合，肿瘤放射敏感性高，效果更佳。放疗照射也可缩小肿瘤体积，使难以切除的局部晚期病灶进行根治性切除的可能性更大，同时增加低位直肠癌的保肛机会。术前放疗的主要缺点是有可能对较早期( t1-2n0) 或转移的患者过度治疗。然而这一缺陷随着影像技术的进步，将会不断减小，高清晰影像技术可更精确的筛选对适合术前放疗的患者，减少过度治疗[22]。为了检测结直肠癌放疗前存活蛋白表达与放疗敏感性的关系，李娟[25] 等对104 例未行手术治疗的结直肠癌患者实施放疗，并检测放疗前后存活蛋白表达水平，分析存活蛋白与临床病理特征及放疗疗效相关性。结果显示：放疗前和放疗后，不同年龄、性别、组织学类型、duck分期的结直肠癌患者存活蛋白阳性表达率的比较，差异均无统计学意义；肿瘤直径<5cm 的存活蛋白阳性率高于≥ 5cm者，结肠部位的阳性率高于直肠部位者，浸润程度突破肌层的阳性率高于肌层以下者，差异均有统计学意义；随着放疗前存活蛋白阳性表达强度的增强，结直肠癌放疗效果越差。李娟[21] 等得出了这样的结论：存活蛋白可能在结直肠癌的发生、发展中起重要作用，可作为预测结直肠预后及结直肠癌是否需要辅助放疗或改进放疗方法的指标。

3 化学药物治疗（化疗）

3.1 术后辅助化疗

欧洲进行的mosaic 试验共入组2248 例ⅱ期和ⅲ期结肠癌患者，分别采用输注亚叶酸钙 (lv) 和5-fu 双周方案或lv 或5-fu 联合奥沙利铂进行12 个周期共6 个月的辅助化疗，结果表明，联合奥沙利铂后显著延长了患者的无病生存率[9] 。临床上普遍采用folfox4( 奥沙利铂- 亚叶酸钙-氟尿嘧啶) 方案，该方案是结直肠癌标准辅助化疗方案。目前比较合理的、能被广泛接受的临床标准是由美国asco 及nccn 提出的，对于t4 病灶、伴有穿孔或梗阻、神经血管浸润或淋巴结清除（送检)<12 枚[8] 者，asco 及nccn 均推荐给予术后辅助化疗 。国内外对结直肠癌术后辅助化疗适应症以达成一致：ⅲ期结肠癌（t3-4n1-2m0）是术后辅助化疗的主要和绝对适应症，ⅱ期结直肠癌术后辅助化疗并不能给患者带来生存获益，但易于复发转移的“高危ⅱ期”也已被纳入适应症。ⅰ期结直肠癌无需辅助化疗，多项研究结果显示，辅助化疗应在术后患者体力恢复后( ≤ 8 周) 进行，且化疗周期至少6 个月。

3.2 新辅助化疗

新辅助化疗是近10 年来提出的一种新的治疗方法，是指在恶性肿瘤进行局部治疗（手术或放疗) 之前给予的化疗。目的是减小肿瘤的体积，提高手术的根治性切除率，使肿瘤活力明显降低，不易播散入血转移，还能够抑制或消灭微临床或亚临床小转移灶[10] 从而降低术后转移发生率。手术后原发病灶的血管供应改变，且瘢痕的影响使术后放疗不能在原肿瘤区域内达到有效浓度，因此可用新辅助化疗来降低术后局部复发率[13] 。此外国内外学者一致认同新辅助化疗可帮助术后选择有效的化疗方案评价预后，如某些化疗药物术前应用后效果不佳时术后应放弃原化疗方案。对于新辅助化疗的药物选择，5-fu 的疗效是早已认可的，加用四氢叶酸（cf）可使其疗效提高，而第3 代铂类抗癌药奥沙利铂对结直肠癌的疗效明显；国内多中心ⅱ - ⅲ期临床结果提示奥沙利铂 5-fu cf 的疗效为34％左右，建议将其作为一线化疗方案的选择[11 ]。总而言之，新辅助化疗在结直肠癌的治疗中，使肿瘤分期得以降期，不同程度的缩小了肿瘤体积，减少局部复发，对中晚期结直肠癌有积极意义[12]。

4 结直肠肿瘤的生物治疗

生物治疗作为继手术、放疗、化疗后的一种新型治疗模式，对于提高肿瘤治愈率，减少患者的复发率，改善患者生活质量和延长寿命方面起到了非常重要的重要的作用。生物治疗主要包括免疫治疗、分子靶向治疗、基因治疗等。它通过il-12 家族细胞因子、mirnas、toll 样受体、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体、树突状细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞等作用靶标的相关机制，激发或调动机体免疫功能，发挥抗肿瘤作用[14]。

4.1 免疫治疗

免疫治疗包括免疫基因治疗、过继性细胞治疗、细胞因子治疗等三个方面。免疫基因治疗是将与免疫有关的细胞因子基因用分子生物学的方法转导入肿瘤或其他免疫效应细胞，通过增强机体的抗肿瘤免疫功能而达到治疗肿瘤的目的。过继性细胞治疗是通过获取患者自身免疫细胞，在某些细胞因子的诱导下，体外扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫效应细胞，并回输入患者体内达到直接杀死肿瘤细胞的目的。细胞因子是一类由活化的免疫细胞分泌的，能调节细胞功能的小分子多肽。树突细胞是细胞免疫的主要参与者，可以有效摄取抗原，其中成熟的树突细胞具有很强的迁徙能力，能够激活t 细胞，启动人体细胞的自身免疫应答[15]。wang 等[16] 经研究发现，提取患者的抗肿瘤抗原或抗原多肽，与树突细胞在体外一起培养，并发生致敏dc 后再回输到患者身体内，此过程诱发机体对肿瘤的细胞免疫应答杀伤反应，实现治疗肿瘤的目的。经研究发现，术后化疗联合细胞免疫治疗后患者cd3 、cd4 、cd8 、cd4 /cd8 t 淋巴细胞亚群比例较治疗前增加，且高于单纯术后化疗的患者。术后化疗联合细胞免疫治疗组患者的治疗有效率也高于单纯术后化疗的患者，证实术后化疗联合细胞免疫治疗可获得较单纯术后化疗更为满意的治疗效果，这可能是因为结肠癌患者的 dc 免疫治疗可明显提高患者免疫功能和肿瘤清除效果所致[17]。

4.2 分子靶向治疗

分子靶向治疗是指使用单克隆抗体、小分子化合物、多肽等物质特异性干预和调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路，从而抑制肿瘤的发展。不仅能“杀灭肿瘤”，而且能诱导肿瘤细胞向正常细胞分化而“治愈肿瘤”，或通过抑制癌基因信号、延缓肿瘤肿瘤发展而使患者“带瘤生存”，在将来有可能将恶性肿瘤转化成类似慢阻肺的慢性病[18]。在对晚期结直肠癌患者的治疗中分子靶向治疗药物近年来发挥了重要作用，因此结直肠癌的靶向治疗已经成为临床研究的热点。分子靶向治疗的代表药物主要有西妥昔单抗和贝伐单抗等。该技术的实施首先需要通过荧光原位杂交和免疫组化等技术寻找正确分子靶标，选择合适的靶向药物，可采用单纯生物治疗、生物化化疗等方式进行。在这两类药物中，一类是以血管内皮生长因子为作用靶点，是通过抑制肿瘤血管的新生来抑制肿瘤的生长的贝伐单抗；另一类是以表皮生长因子受体为作用靶点的西妥昔单抗等药物，是通过与肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体特异性结合来竞争性阻断其与其他配体的结合来达到抑制肿瘤生长的目的。赛福丁[19] 等选择了转移性结肠癌患者50 例，随机分为观察组和对照组，每组各25 例。对照组采用folfox-6 化疗方案，观察组采用贝伐珠单抗联合folfox-6 化疗方案治疗。对两组患者治疗后的近期疗效、不良反应及生存率进行比较。结果观察组患者的临床获益率明显高于对照组，具有显著性差异。观察组患者白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐及腹泻发生率与对照组比较，无显著性差异。观察组患者6 个月生存率和1年生存率均明显高于对照组，具有显著性差异。folfox-6化疗方案联合贝伐单抗靶向治疗转移性结肠癌，可明显提高近期疗效和患者生存率，值得临床推广与应用。

4.3 基因治疗

基因治疗主要是指利用细胞工程技术，通过某种方法在体外培养人的正常基因，后再导入人体靶细胞内，激活特异性的肿瘤细胞免疫应答来消灭逃避免疫系统监视的肿瘤细胞，以发挥治疗肿瘤的作用。目前对结直肠癌的基因治疗方法主要有免疫基因治疗、抑癌基因治疗、原癌基因治疗以及多基因联合治疗等。基因的深入研究和广泛应用将为肿瘤的诊断、治疗、预后判断及预防提供有效的方法和手段。这些方法和手段将具有巨大的应用价值，将为人类战胜肿瘤奠定基础。

5 结论

结直肠癌的发病率呈逐年上升趋势，其发生、发展是一个多因素、多阶段、涉及到多种基因改变的复杂的过程。任何一种治疗方法的疗效均存在个体差异。应根据肿瘤分期及患者身体耐受情况，权衡利弊，选择适当的治疗方案。如何去避免或克服上述治疗方案带来的弊端，有待于学者们进一步研究与探索。

【参考文献】

[1]中国抗癌协会大肠癌专业委员会腹腔镜外科学组, 中华医学会外科分会腹腔镜与内镜外科学组. 腹腔镜结肠直肠癌根治手术操作指南(2006版)[s]. 外科理论与实践,2006, 11(5):462-464.

[2]胡建昆, 周总光, 陈志新. 腹腔镜结直肠癌手术对机体免疫功能的影响[j] . 中华胃肠外科杂志,2004,7(3):242-243.

[3]caolp, ding gp,que rs, et al. influence of co2 pneumoperitoneum on intra cellular ph and signal transduction in cancer cells.

[4]lacy am, garcia-valdecasas jc, delgado s, et al. laparoscopy- assisted colectomy versus open colectomy for treatment of non-metastatic colon cancer: a randomised trial [j].lancet,2002, 359(9325):2224-2249.

[5]santoro e, carlini m, carboni f,et al.colorectal carcinoma:laparoscopicversus traditional open surgery: a clinical trial [j].hep-atogastro enter ology,1999,46(26):900-994.

[6]franklin me, kazantsev gb, abrego d, et al. laparoscopic surgery for stagecoloncancer:long-termfollow-up [j].surg en-dosc,2000,14(7):612-616.

[7]lujan hj, plasencia g, jacobs m, et al .long-term survival after laparoscopic colon resection for cancer :complete five-year follow-up [j].dis colon rectum,2002,45(4):491-501.

[8]schrag d,rifas-shiman s,saltz l,et al.adjuvant chemotherapy use for medicare beneficiaries with stage2colon cancer [j].j clin oncol,2002,20(8);3999-4005.

[9]andre t,boni c,mounedji-boudeaf l,et al .oxaliplatin,fluorouracil,and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer [j].n engl jmed,2004,350(7);2343-2351.

[10]季加孚, 胃癌外科的现状与发展趋势[j]. 中国普外基础与临床杂志,2006,13:1.

[11]胡伟民. 结直肠癌[m]. 北京: 北京大学医学出版社,2008:198-199.

[12]梁承友, 李平, 罗毅, 等. 新辅助化疗在结直肠癌中的应用( 附62 例报告)[j]. 现代肿瘤医学,2014,(06):1381-1383.

[13]howm. ma b .mok t,et al. liver resection after irinotecan,5-fluorouracil and folinic acid for patients with unresectable colorectal liver metastases: amulticenter phase 2 study by the cancer therapeutic research group[j].medoncol,2005,22(3):303-312.

[14]许大辉, 崔乃强. 肿瘤的生物治疗进展[j]. 中国中西医结合外科杂志,2013,(04):477-479.

[15]van cutsem e,köhne ch,láng i,et al. cetuximab plus irinotecan,fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastaticcolorectalcancer:updated analysis ofoverall survival according to tumor kras and

braf mutation status[j]. j clin oncol,2011,29(15):2011-2019.

[16]wang qj ,wang h ,pan k,et al.comparative study on anti-tumor immune response of autologous cytokineinducedkiller(cik)cells,dendriticcells-cik(dccik),andsemi-allogeneicdc-cik[j],chinjcancer ,2010,29(7).641-648.

[17]李学哲, 朴龙镇, 朴素宙. 老年结肠癌患者树突细胞免疫治疗功能的变化及其疗效[j]. 中国老年医学杂志,2013,33(9):2012-2014.

[18]曾益新, 张晓实, 刘强. 分子靶向治疗: 肿瘤治疗的里程碑[j]. 癌症,2008,(08),785-787.

[19]赛福丁. 克尤木, 布力布. 吉力斯汉, 唐勇.folfox-6 化疗方案联合贝伐单抗靶向治疗转移性结肠癌的疗效[j]. 实用癌症杂志,2015,(08):1200-1202.

[20]王树彦, 陈宗祐. 结直肠癌腹腔镜手术与开腹手术的短期疗效比较( 英文)[j]. 复旦学报( 医学版),2010,(01):92-99.

[21]李娟, 罗维, 王帅, 等. 结直肠癌放疗前后存活蛋白的表达与放疗敏感性的相关性研究[j]. 医学综述,2016,(01):151-153.

[22]黄东华. 直肠癌术前放疗进展[j]. 黑龙江医学,2015,(04):342-343.