膀胱癌治疗的研究现状-k8凯发

膀胱癌治疗的研究现状

文章发表于：《世界最新医学信息文摘》

作者：郑睿 （安徽理工大学医学院） 米其武 （东莞市人民医院）李宇清 （深圳大学第三附属医院）

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【摘要】

膀胱癌是一种高发疾病，并且因其易转移、易复发所带来的高额医疗成本，给患者和社会带来沉重的负担。根据其独特的遗传背景和临床预后，可分为非肌层浸润性膀胱癌 (nmibc) 或肌层浸润性膀胱癌 (mibc)[1]。目前诊断膀胱癌的金标准是有创的、侵入性检查膀胱镜检查， 治疗则以传统的经尿道膀胱肿瘤电切术（tubrt）为主，然而手术疗效并不理想。对此，我们需要开发精准度高、特异性高且非侵入性的方法来优化膀胱癌的诊断和治疗水平。分子亚型和遗传学研究的迅猛发展为膀胱癌治疗过程提供了新型生物标记物和潜在治疗靶点。本文将从微创治疗、免疫疗法、化疗、基因治疗、靶向治疗予以综述。

【关键词】膀胱癌；微创治疗；免疫疗法；基因治疗；靶向治疗；

膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（nmibc）和肌层浸润性膀胱癌（mibc）。目前临床上 nmibc 治疗的首选方法是经尿道膀胱肿瘤电切术（turbt）加术后辅助膀胱内灌注（化疗和免疫治疗）。mibc 治疗的首选方法是根治性膀胱切除加盆腔淋巴结清扫术。turbt 不仅具有诊断作用，而且还具有治疗作用，可根据肿瘤的病理特征进行根治性治疗。

1 根治性膀胱切除术

1.1 开放式根治性膀胱切除术（orc）

orc 和盆腔淋巴结清扫术是肌肉浸润性和高风险浅表性膀胱癌患者的标准治疗方案，可有效避免局部肿瘤复发和远处转移。然而，orc 是一项复杂且备受争议的技术，不仅需要高质量的癌症控制，还需要功能重建，包括使用肠道的尿流改道 [1]。此外，即使由有经验的外科医生执行，orc 的围手术期不良事件发生率也无法得到稳定控制。由于术中大量出血，皮肤切口大引起术后伤口疼痛时间长，长时间的腹部开放手术导致的术后肠梗阻以及肠道过度处理，以及因延迟恢复而导致住院时间延长， 输血次数增多。因此，年龄大、临床表现不佳或合并多种并发症都可能成为 orc 的禁忌症 [2]。

1.2 机器人辅助根治性膀胱切除术

rarc 与体内新膀胱重建是一个具有挑战性的过程。simone g 等人围绕 rarc 和体内回肠膀胱术的术式、围手术期、肿瘤学意义和功能结局展开研究后，支持 rarc 后完全体内新膀胱的可行性 ，并表示随着医生的手术经验的增加，手术时间和围手术期并发症发生率可能降低 [3]。目前 rarc 加体内尿流改道术（icud）已经成为 orc 的微创替代方案，其遵循开放手术基本原则并支持良好的肿瘤学意义和术后功能恢复结局 [4,5]。目前已经通过优化内存配置来缩短机器人在术中的操作反应时间，进而在一定程度上提高了 icud 效率。然而，相对较长的手术时间和复杂的膀胱再造术仍是有待攻克的技术难题 [6,7]。

2 微创治疗技术

对高危患者行 turbt 可能会低估癌变的病理诊断，即使最初切除的病理组织中包含肌层，t1 升至 t2 的风险也高达 20%； 若切除的病理组织中不包含肌层，则风险将升至 40%。此外，即使初始 turbt 后肿瘤有明确分期，由于诸如肿瘤的多样性，大小和位置等因素，不完全切除率也高达 50%[8]。随着微创治疗技术的发展和对膀胱癌的发生发展及分子机制的深入了解，临床上涌现出大量新颖的治疗方法，在很大程度上提高了膀胱癌治疗的精确度和预后效果。

2.1 新型经尿道等离子电切术

与传统经尿道膀胱肿瘤电切术治疗 nmibc 相比，新型经尿道等离子电切术和经尿道激光手术）更安全和有效。harraz 等人通过对比单极和双极电烙术经尿道切除术系统在围手术期和远期疗效方面差异，认为双极技术在经尿道非肌层浸润性膀胱癌切除术中的应用是安全有效的。但至今尚无可靠证据表明此技术可缩短手术切除时间或改善止血效果。同样，目前也无法证实双极技术可降低尿道狭窄、经尿道前列腺电切综合症或肿瘤复发率的发生率 [9]。在评估 lbo 激光整块切除术与经尿道膀胱肿瘤电切术（turbt）治疗原发性非肌层浸润性膀胱肿瘤的安全性和有效性时，wang 等人认为 lbo 激光整块切除术是治疗原发性非肌层浸润性膀胱肿瘤的安全、有效的替代方法。此外，它还可以获取完整的病理诊断标本 [10]。li 等人研究对比后发现，使用 2mm 连续波 th 激光对于治疗原发性 nmibc 亦是可行和有效的，通过对膀胱肌层进行膀胱镜活检，th 激光也能获取充足的诊断和预后标本 [11]l.s 团队介绍了新型绿光 ktp 激光肿瘤剜除术治疗 nmibc 的技术和初步临床经验，认为经尿道直出绿激光膀胱肿瘤剜除术可安全有效治疗 nmibc。尽管其需要前瞻性临床试验和长期预后，但具有提高肿瘤分期的评估并预测术后预后效果的潜在价值 [12]。在治疗 nmibc 时，无论是经尿道等离子电切术（pk-turbt）还是经尿道激光手术（hol-turbt）都是传统单极经尿道膀胱肿瘤电切术（cm-turbt）的优选替代方案。然而，目前尚无证据证明pk-turbt 和 hol-turbt 在肿瘤复发率方面明显优于 cm- turbt[13]。因此，我们仍需要尿激光手术治疗 nmibc 的大样本随机对照试验数据来支持其安全性和有效性。

2.2 荧光膀胱镜和窄带成像内镜

研究人员日益关注荧光膀胱镜和窄带成像内镜。witjes 等人建议在条件允许的情况下，初次行 turbt 的患者都应该使用蓝光膀胱镜检查，以加强病灶检测并提高手术切除质量，从而减少患者复发并改善患者预后。蓝光膀胱镜可以检测到尿细胞学检查异常但标准白光膀胱镜检查难以观察或漏诊的原位癌患者。此外，光学显像剂 hal 诱导蓝光膀胱镜也可作为初始turbt 后的常规膀胱镜检查，以评估疗效并确定任何漏诊或复发的肿瘤。健康经济模型表明，随着时间的推移，使用光学显像剂 hal 诱导初次 turbt 并不比单独使用白光膀胱镜昂贵，并可提高质量调整寿命年和降低医疗成本。因此，hal 诱导蓝光膀胱镜可作为临床上改善 nmibc 检测和管理的有效且经济的工具 [14]。

thomas 团队曾进行一项前瞻性随机试验，对 185 名新近诊断为 nmibc 的患者随机分为两组，一组使用光学显像剂hal 诱导的光动力诊断（pdd）辅助 turbt 加单次膀胱内灌注丝裂霉素 c，另一组使用常规白光膀胱镜辅助 turbt 加单次膀胱内灌注丝裂霉素 c，结果显示尽管 hal-pdd 为医生提供了更准确的膀胱肿瘤诊断评估报告，但两组患者肿瘤复发率并无显著性差异 [15]。正常尿路上皮和富血管肿瘤组织之间的对比度增强。最初的研究表明通过窄带成像引导的活检和切除改善了癌症检测。通过多中心随机试验比较窄带成像内镜和白光膀胱镜分别诱导 turbt 术后 12 个月的复发率，证明窄带成像内镜辅助 turbt 可显著降低低危 nmibc 患者肿瘤复发的可能性 [16]。

3 用于预测疗效的免疫疗法和生物标志物

通过膀胱灌注免疫制剂可诱导免疫反应，预防肿瘤复发和进展。卡介苗（bcg）是一种用于预防结核病的减毒疫苗，同时也是高危 nmibc 术后膀胱灌注的首选药物 [17]。1959 年 old lj 等人首次通过 bcg 感染荷瘤小鼠后发现 bcg 对恶性肿瘤具有一定的抵御作用 [18]。1976 年 morales 等人成功对 9 名膀胱癌病人进行 bcg 灌注治疗，这种治疗方式能改善患者持续复发的疾病模式，且未引起不良反应或长期副作用。这作为早期证据表明， 在浅表性膀胱癌中使用 bcg 免疫治疗是有效的 [19]。bcg 也被证明可以预防膀胱癌的进展。荟萃分析显示，与丝裂霉素 c 化疗相比，bcg 免疫治疗后 nmibc 复发风险可降低 32％ [20]。相比于丝裂霉素 c，维持一年以上的 bcg 免疫治疗在降低浅表性膀胱癌复发率和抵抗肿瘤进程方面展现出显著优势 [21]。然而， 国际多中心随机对照试验结果显示，与 bcg 单独诱导治疗相比， bcg 维持灌注治疗 3 年后 nmibc 高危患者的复发率和进展率显著下降[22]。部分患者对 bcg 灌注不敏感及药物不良反应较高， 限制了其在临床治疗中的推广应用。bcg 灌注的治疗对象、时机、疗程和剂量是当前研究的重点。

vpm1002bc 是一种经过基因修饰的活性牛分枝杆菌 bcg， 其表达细菌毒素李斯特菌溶素。这种重组后的 bcg 证实了高水平抗原特异性记忆 t 细胞和 t 滤泡辅助 t 细胞与特异性抗体应答相关。这是由于毒素具有穿孔能力而促进了抗原呈递。正在进行的 i / ii 期临床试验正在评估膀胱内注射 vmp1002bc 复发性 nmibc 患者的安全性，耐受性和疗效。患者对 bcg 治疗的反应强弱取决于免疫反应的刺激强度。bcg 治疗后，尿液中有高浓度 il-2，il-8 和 il-18 的膀胱癌患者复发概率更低。灌注bcg 前 4 小时和 6 周后的尿液中细胞因子水平的变化，证明各种细胞因子之间复杂的相互作用 [23]。

4 化疗

4.1 术后辅助化疗

膀胱灌注化疗对减少 nmibc 术后复发率具有重要意义。目前，在降低术后复发率方面有显著疗效的化疗药物包括：有吡柔比星，表柔比星，多柔比星，丝裂霉素 c 等 [24]。灌注方法包括术后即刻灌注和维持灌注。术后即刻灌注可以防止肿瘤细胞植入， 维持灌注可以降低肿瘤的复发率，但尚无证据表明维持灌注可以阻止肿瘤的进展。ta、t1 单发和多发膀胱癌患者在单次即刻膀胱内灌注化疗后可显著降低 turt 术后复发风险。这是单一低风险膀胱尿路上皮乳头状瘤患者的备选治疗，也建议高风险膀胱癌患者在术后将其作为初始治疗 [25]。 eau 最新指南建议低、中等风险的nmibc 患者应接受术后辅助膀胱内化疗，低风险和低复发率的中等风险 nmibc 患者应在手术后立即进行灌注化疗。中等风险 nmibc 患者术后应接受最大剂量的化疗（或 bcg 治疗）维持灌注治疗一年 [26]。

4.2 新辅助化疗及其分子标记物

4.2.1 新辅助化疗

与单独使用根治性膀胱切除术相比，术后进行新辅助治疗有助于清除术后残留癌，并且与提高晚期膀胱癌患者的生存率息息相关 [27]。目前 gc 方案（吉西他滨 顺铂）和 mvac 方案（甲氨蝶呤 长春新碱 阿奇霉素 顺铂）是现代肿瘤学中最常用的两种化疗方案。在 galsky 报道的一项研究中表明 gc 和mvac 队列的临床疗效不存在显著差异 [28]{yin，2016 #33}。随机对照试验和荟萃分析表明，根治性膀胱切除术之前进行新辅助化疗新辅助化疗的mibc 患者的5 年总体生存率可提高5-6%， 但高达 50％的患者在膀胱切除术后 2 年内死于远处转移 [29]。

4.2.2 分子标志物

因此对于进行 mibc 患者而言，筛选出对新辅助化疗敏感的肿瘤分子生物标志物至关重要。最近的研究分析表明特定突变，尤其是在 ercc2，erbb2，nrf2，bcl-2，ki-67，brac1， mdr1，gdpd3，spred1，atm，rb1，fancc 等基因中，可预测对新辅助化疗的反应 [30-32]。随着新辅助化疗药物的开发，对新辅助化疗敏感的 bc 患者可考虑进行保守治疗。

近期通过免疫组化分析已经确定与新辅助化疗反应相关的其他潜在生物标志物 ，例如转录因子 nrf2 的膀胱表达与体外对顺铂的耐药性相关，并且与接受新辅助化疗患者的总体生存率差异相关；凋亡级联抑制剂 bcl-2 的膀胱过表达可以帮助鉴定新辅助化疗的无应答者；gdpd3 和 spred1 的表达也与新辅助化疗的疗效相关。通过基因组评估分析显示 ercc2 的错义突变可预测对基于顺铂的新辅助化疗应答。另外，erbb2 / her2 突变与新辅助化疗的有利反应相关。近期发现 atm、rb1 或fancc 基因的 dna 修复异常可预测新辅助化疗的病理反应，并可能与接受新辅助化疗患者的存活率改善相关 [33]。以上研究支持 mibc 分子分析的合理性以筛选出预测新辅助化疗敏感的生物标志物。然而，目前只有异质和小样本量的研究是用于临床实践之前，上述生物标志物有待进一步实验验证。

5 基因治疗

大多数人上皮细胞如膀胱癌细胞表达柯萨奇腺病毒受体（car）并且可被腺病毒感染。恢复膀胱癌中抑癌基因的正常功能后，体内复制缺陷型腺病毒载体方可进行膀胱癌靶向基因治疗。在临床 i 期试验中发现 p53 基因后可抑制膀胱肿瘤生长，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，并且对正常组织无明显毒性 [34]。cg0070 是一种重组腺病毒，靶向失调的成视网膜细胞瘤肿瘤抑制通路，允许肿瘤细胞中的病毒选择性复制和分泌gm-csf。已经证实 cg0070 的膀胱内灌注是安全的，10.4 个月时完全缓解率为 48.6％ [35]。临床 iii 期试验正在研究持续至少12 个月的完全缓解情况，以评估 cg-0070 对 bcg 治疗无效的nmibc 患者的疗效。rad-ifn / syn-3（instiladrin）是一种非复制型重组腺病毒载体，人 ifn-α2b、syn-3 的加入显著增强了正常尿路上皮细胞的腺病毒介导，nmibc 持久的尿 ifnα 浓度和肿瘤消退 [36]。涉及 rad-ifn/syn-3 的 i 期和 ii 期临床试验显示，在 ii 期临床试验中，12 个月的尿中 ifn-α 和 rfs 的检测水平为 35％ [36]。临床 i 期试验对 bcg 治疗后复发的 nmibc 患者进行膀胱内重组腺病毒  (rad-ifnα/  syn-3) 介导的基因治疗后发现，ifn-α、syn-3 的加入显著增强了正常尿路上皮细胞的腺病毒介导，患者剂量依赖且无剂量限制毒性的尿 ifnα 浓度并出现肿瘤消退。

6 靶向治疗

靶向治疗利用该试剂识别肿瘤细胞的致癌位点，然后诱导肿瘤细胞坏死和凋亡。由 powles 等研发的单克隆抗体（mpdl3280a）抑制 pd-l1 和程序化死亡 -1（pd-1）与 cd80 结合。与传统的化疗药物相比，mpdl3280a 具有较小的药物副作用和肾毒性。mpdl3280a 已于 2014 年被美国食品和药物管理局（fda）批准用于膀胱癌治疗 [37]。

肿瘤免疫疗法已经成为当下流行的抗癌方法，旨在刺激针对肿瘤细胞的免疫应答。最近的证据表明，使用靶向程序化死亡配体 -1（pd-l1）/  程序化死亡  -1（pd-1）检查点通路的单克隆抗体可以在多种肿瘤类型中产生良好耐受的临床反应。迄今为止的数据表明，mpdl3280a 对原本存在 pd-l1 免疫抑制的患者最为有效，并在抗体治疗后恢复活性 [38]。

bcmab1 抗原是一种新型膀胱癌生物标志物，bcmab1 抗体在体内表现出对膀胱癌的有效抗肿瘤活性。bcmab1 抗体是一种针对膀胱癌的新型单克隆抗体，可特异性识别膀胱癌细胞上异常糖基化的整合素 α3β1 表位，抑制 bc 肿瘤的生长、增殖、侵袭和转移，增强免疫应答。bcmab1 抗原的表达与膀胱癌的进展程度和预后一致[39]。因此，ag-α3β1 可以作为膀胱癌的靶向治疗靶标。此外，bcmab1 可抑制裸鼠原位移植瘤的生长，无明显毒副作用， 初步证明 bcmab1 对 bc 的靶向治疗的安全性和可行性。

目前膀胱癌潜在治疗靶点主要包括转录因 子（tp53， ep300，e2f3/sox4，mdm2，crebbp，ncor1），组 蛋 白 修 饰分 子（arid1a，mll2），细 胞 周 期 调 控 分 子（rb，cdkn1a， cdkn2a），基因整合相关分子（ercc2，stag），rtk 信号通路（fgfr3），egfr 通 路（egfr，egrbb2，egrbb3），hedgehog通路（gli1，gli2，jag2），kmt1a-gata3-stat3 通路等 [40-42]。为了发展更精准化的膀胱癌靶向治疗，下一步科研的焦点应集中在开发具有高特异性、高灵敏度、低毒副作用的靶向药物。

7 总结

随着泌尿学，基因组学和生物信息学的快速发展，膀胱癌治疗的黄金时代即将到来，对膀胱癌的理论理解和疾病管理的进步有望在极大程度上改善生存和生活质量。膀胱癌发展的分子机制在未来的研究中发挥着关键作用，为膀胱癌靶向治疗提供了强有力的诊断生物学标志，同时也奠定了坚实的科学基础。同时， 膀胱癌的精确治疗还应将患者的生存环境，临床表现和个体差异纳入参考，以满足患者个体化的临床治疗需求。此外，研究人员应专注于将基础研究转化为临床应用，例如开发安全便捷的诊断技术、新型靶向药物等。这将是我们后续开展进一步研究的动力。

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